筛查策略改变对婴幼儿侵袭性B群链球菌感染的影响

王双杰 李明艺 梁嘉慧 岑贞娇 曾尚娟 张欢 阮佳玲 李颖丰

【摘要】 目的 分析不同B群鏈球菌（GBS）筛查策略对感染发生的影响以及婴幼儿侵袭性GBS感染特征，探讨婴幼儿侵袭性GBS感染菌株药物敏感性、血清型及分子分型之间的关系，为预防和治疗GBS相关疾病提供参考依据。方法 收集广西壮族自治区妇幼保健院2015年1月—2020年12月不同阶段（部分筛查期和完全筛查期）孕产妇GBS筛查数据及从婴幼儿（<90天）无菌体液（血液或脑脊液）中分离的非重复GBS菌株，分析婴幼儿侵袭性GBS菌株耐药性、血清型及多位点序列分型（MLST）的特征。结果 88 607例孕晚期妇女共检出GBS 10 016例，阳性率为11.3%；
其中肛拭子GBS分离率（9.45%）较阴道分泌物分离率（7.29%）高，差异有统计学意义（P<0.05）。2015—2020年各年婴幼儿侵袭性GBS总发病率分别为0.252‰、0.352‰、0.111‰、0.111‰、0.211‰、0.055‰。其中2015—2020年早发型GBS发病率分别为0.189‰、0.352‰、0.056‰、0.111‰、0.106‰、0.055‰。完全筛查期婴幼儿侵袭性GBS早发型发病率较部分筛查期低（P<0.05）。37株婴幼儿侵袭性GBS感染株药敏结果显示对青霉素、氨苄西林、头孢曲松、利奈唑胺、万古霉素、美罗培南敏感率为100.0%。对红霉素、克林霉素、四环素及左氧氟沙星的耐药率分别为76.7%、73.3%、86.7%、13.3%。侵袭性GBS最常见的是血清型Ⅲ（76.5%），MLST分型共获得4种ST型，其中ST17型（CC17）最为常见（47.1%）。结论 产前常规筛查GBS并对筛查阳性者产时进行抗生素预防治疗可有效降低婴幼儿早发型侵袭性GBS感染。GBS感染可选青霉素、氨苄西林、头孢曲松、利奈唑胺、万古霉素和美罗培南治疗。研究单位婴幼儿侵袭性GBS感染分离株中存在高传播力和侵袭力强的Ⅲ型、ST17型GBS株，需引起医疗机构高度重视。

【关键词】 B群链球菌；
围产期；
婴幼儿；
血清型；
多位点序列分型

中图分类号：R446.5；
R722 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.06.009

Influence of changes of screening strategy of infants with invasive group B streptococcus

WANG Shuangjie， LI Mingyi， LIANG Jiahui， CEN Zhenjiao，ZENG Shangjuan， ZHANG Huan， RUAN Jialing， LI Yingfeng^▲

（Department of Laboratory Medicine， Maternal and Child Health Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning 530002， Guangxi， China）

【Abstract】 Objective To analyze the effects of different group B streptococcus （GBS） screening strategies on the occurrence of infection and the characteristics of invasive GBS infection in infants， and to explore relationship between drug sensitivity， serotype and molecular typing of invasive GBS infection strains in infants， so as to provide reference for the prevention and treatment of GBS-related diseases. Methods The GBS screening data of pregnant women in different periods （partial screening period and complete screening period） from January 2015 to December 2020， and non-repeated GBS strains isolated from sterile body fluids （blood or cerebrospinal fluid） of infants （<90 days） in Maternal and Child Health Hospital in Guangxi Zhuang Autonomous Region were collected. And then， the characteristics of antibiotic resistance， serotype， and multilocus sequence typing （MLST） of invasive GBS strains in infants were analyzed. Results A total of 10 016 cases of GBS were detected in 88 607 late pregnant women， and positive rate was 11.3%. The GBS isolation rate of anal swabs （9.45%） was higher than that of vaginal secretions （7.29%）， and difference was statistically significant （P<0.05）. The total incidence of invasive GBS in infants from 2015 to 2020 were 0.252‰， 0.352‰， 0.111‰， 0.111‰， 0.211‰ and 0.055‰， respectively. Among which， the incidence of early-onset GBS from 2015 to 2020 were 0.189‰， 0.352‰， 0.056‰， 0.111‰， 0.106‰ and 0.055‰， respectively. The incidence of early onset of invasive GBS in infants during the complete screening period was lower than that during the partial screening period （P<0.05）. Drug susceptibility test of 37 invasive GBS infection strains in infants showed that GBS were 100.0% sensitive to penicillin， ampicillin， ceftriaxone， linezolid， vancomycin and meropenem. The resistance rates to erythromycin， clindamycin， tetracycline and levofloxacin were 76.7%， 73.3%， 86.7% and 13.3%， respectively. The most common type of invasive GBS was serotype Ⅲ （76.5%）. 4 ST types were obtained by MLST， and ST17 （CC17） was the most common type （47.1%）. Conclusion Routine prenatal screening for GBS and prenatal antibiotic prophylaxis for screening positive patients can effectively reduce early-onset invasive GBS infection in infants. GBS infection can be treated with penicillin， ampicillin， ceftriaxone， linezolid， vancomycin and meropenem. Type Ⅲ and ST17 GBS strains with high transmission and strong invasion are isolated from invasive GBS infection in infants in the research unit， which should be highly valued by medical institutions.

【Key words】 group B streptococcus （GBS）; perinatal period; infants; serotype; multilocus sequence typing （MLST）

B群链球菌（group B streptococcus，GBS）是一种兼性厌氧、革兰阳性链球菌，因最先从患乳腺炎的牛中分离，又称无乳链球菌，也被发现于各种畜牧及水产鱼类的流行病中。可引起婴儿（尤其低龄婴儿群体）、孕产妇和老年人的侵袭性疾病。近年来，GBS仍然是围产期母婴感染的重要病原菌^［1-2］，主要通过母婴垂直传播引起婴儿肺炎、败血症、脑膜炎及神经系统后遗症^［3-4］，造成严重的婴幼儿GBS疾病负担^［5］。目前，研究工作主要针对孕产妇GBS筛查及耐药性分析，而对GBS筛查及预防GBS感染的效果评价以及婴幼儿侵袭性GBS感染株的临床特征研究较少^［6］。因此本研究通过分析2015—2020年我院孕晚期妇女GBS筛查状况，评价不同筛查时期GBS筛查策略的效果，同时对所分离的婴儿侵袭性GBS感染株进行血清型、耐药性及基因分型分析，为临床预防和治疗侵袭性GBS感染提供科学的依据。

1 材料与方法

1.1 菌株来源

收集2015年1月—2020年12月在广西壮族自治区妇幼保健院产科进行GBS筛查的孕产妇88 607例及其阴道和肛拭子的GBS筛查结果。分为2个阶段：第一阶段为2015年1月—2016年12月，临床医生基于高危因素（主要包括：本次妊娠有GBS菌尿、上次新生儿GBS感染史、早产、羊膜破裂大于18小时以及分娩温度超过38.0 ℃）选择性筛查；
第二阶段为2017年1月—2020年12月，临床医生对所有于本院进行产前检查并分娩的妊娠35～37周孕产妇进行常规GBS筛查；
同时收集研究期间侵袭性GBS感染婴幼儿的病例资料及无菌部位（血液或脑脊液）GBS培养阳性菌株。

纳入与排除：于本院进行产前检查并分娩的孕妇；
排除于外院分娩的孕妇；
在本院出生的婴儿；
剔除同一患者相同部位的重复菌株，即当同一患者连续多次从无菌部位（血液或脑脊液）分离到同一菌株时，只将其第一次分离到的菌株纳入监测范围。GBS感染确认时月龄不超过3个月；
婴儿GBS感染可分为早发型感染（early-onset disease，EOD，主要指感染发生于出生后7天内）和晚发型感染（late-onset disease，LOD，主要指感染发生于出生后1周到3个月内）^［7］。

研究期间共分离出37株GBS菌株，分别来自患儿血液培养或脑脊液培养，但因部分菌株保存时间过长，无法成功复苏，因此最终可用于后续分析血清型、分子分型菌株共17株。

1.2 菌株的鉴定及药敏试验

采用DL-96Ⅱ细菌测定药敏系统（珠海迪尔生物工程股份有限公司）对婴幼儿GBS感染株进行鉴定、药物敏感性检测，依据美国临床和实验室标准化协会（CLSI）发布的2020年抗微生物药物敏感性试验标准判读结果。根据CLSI关于链球菌属β-溶血群抗微生物药物要求，选择青霉素、氨苄西林、红霉素、克林霉素、头孢曲松、美罗培南、万古霉素、利奈唑胺、四环素、左氧氟沙星等药物进行测试。

1.3 婴幼儿侵袭性GBS分离株血清型分型研究

依据GBS上荚膜多糖的不同可分为Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ和未分型等10个血清型。所有侵袭性GBS分离株采用Strep-B-Latex快速乳胶凝集试剂盒对菌体抗原进行血清型分型，以及针对GBS的10个血清型设计合成相关引物（见表1）^［8-9］，采用多重PCR方法进行核酸提取扩增并测序确定不同的血清型。采用50 μL PCR反应体系：5 μL DNA模板，正反向引物各2.5 μL，25 μL Taq PCR MasterMix，15 μL H₂O。PCR扩增条件为：预变性95 ℃ 5 min，变性95 ℃ 30 s，退火55 ℃ 30 s，延伸72 ℃ 90 s，30个循环，终末延伸72 ℃ 10 min。PCR产物经电泳验证后，送至生工生物工程（上海）股份有限公司测序。

1.4 婴幼儿侵袭性GBS分離株多位点序列分型（MLST）研究

采用MLST方法对菌株进行基因分型及同源性分析。参照相关文献制订GBS MLST方案：采用Lysis Buffer for Microorganism to Direct PCR试剂盒（TaKaRa）提取菌株核酸DNA，PCR扩增实验株的7个管家基因（adhP、pheS、atr、glnA、sdhA、glcK、tkt）（引物序列参考https：//pubmlst.org/organisms/streptococcus-agalactiae，见表2）。采用50 μL PCR反应体系：6 μL DNA模板，正反向引物各2 μL，25 μL Taq PCR MasterMix（TIANGEN），15 μL H₂O。PCR扩增条件为：预变性95 ℃ 4 min，变性94 ℃ 45 s，退火56 ℃ 50 s，延伸72 ℃ 50 s，30个循环，终末延伸72 ℃ 10 min。PCR产物经电泳验证后，送至生工生物工程（上海）股份有限公司测序。将测序结果在PubMLST数据库（https：//dev.pubmlst.org/）进行比对分析，得到每个管家基因对应的等位基因编号，每一个编号的组合对应ST（sequence type），与PubMLST数据库中已有管家基因谱进行比对，得到每株细菌对应的ST型。7个位点中6个以上的位点相同定义为组（group），即为克隆群（clonal complex， CC）。

1.5 统计学方法

采用SPSS 25.0软件进行数据处理和统计分析，计数资料用例数和率表示，组间比较采用χ²检验或Fisher精确概率法，检验水准：α=0.05，双侧检验。采用WHONET5.6软件进行药敏试验结果分析。

2 结果

2.1 2015—2020年GBS筛查阳性率

2015年1月—2020年12月共有88 607例孕产妇在广西壮族自治区妇幼保健院产科进行GBS筛查，共检出GBS 10 016例，阳性率为11.3%（10 016/88 607），其中仅肛拭子标本检出GBS 8373例，阳性率为9.45%（8373/88 607），比仅阴道分泌物GBS阳性率（7.29%，6458/88 607）高，差异有统计学意义（P<0.05）。第一阶段（部分筛查期：2015年1月—2016年12月）与第二阶段（完全筛查期：2017年1月—2020年12月）孕产妇GBS筛查阳性率比较无统计学意义。

2.2 2015—2020年婴幼儿侵袭性GBS感染率

研究期间研究单位共发生34例婴幼儿侵袭性GBS感染，共分离自患儿血液培养或脑脊液培养37株GBS感染株（27株仅分离自血液；
4株仅分离自脑脊液；
6株同时分离自血液和脑脊液）。2015—2020年婴幼儿侵袭性GBS发病率（例数/活产儿数）分别为0.252‰（4/15 835）、0.352‰（6/17 030）、0.111‰（2/17 979）、0.111‰（2/17 949）、0.211‰（4/18 876）、0.055‰（1/18 135）。其中2015—2020年早发型侵袭性GBS发病率分别为0.189‰（3/15 835）、0.352‰（6/17 030）、0.056‰（1/17 979）、0.111‰（2/17 949）、0.106‰（2/18 876）、0.055‰（1/18 135）。第二阶段（完全筛查期：2017年1月—2020年12月）婴幼儿侵袭性GBS早发型发病率较第一阶段（部分筛查期：2015年1月—2016年12月）差异有统计学意义（P=0.023）。见表3、图1。

2.3 婴幼儿侵袭性GBS感染菌株药物敏感性测试

37株婴幼儿侵袭性GBS菌株药敏结果显示：青霉素、氨苄西林、头孢曲松、利奈唑胺、万古霉素、美罗培南敏感率为100.0%。红霉素、克林霉素、四环素及左氧氟沙星的耐药率分别为76.7%（23/30）、73.3%（22/30）、86.7%（26/30）、13.3%（4/30），根据CLSI对于分离自脑脊液中的链球菌属β-溶血群细菌抗菌药物报告的规定：克林霉素、大环内酯类、四环素及氟喹诺酮类抗菌药物不选择用于常规报告，这些抗菌药物对于治疗链球菌属β-溶血群细菌的脑脊液感染可能无效，不予采用。因此统计耐药率时，脑脊液分离株抗菌药物红霉素、克林霉素、四环素及左氧氟沙星不考虑在内。

2.4 婴幼儿侵袭性GBS分离株血清型分布及MLST分型

用于分析的17株GBS感染株中，血清学分型可获得2种类型，分别为Ⅲ型（76.5%，13/17）和Ⅰb型（23.5%，4/17），EOD的主要血清型为Ⅲ型（58.8%，10/17）。

通过PCR扩增17株GBS分离株的7个管家基因（adhP、pheS、atr、glnA、sdhA、glcK、tkt），均能扩增出特异性的PCR产物，电泳结果显示7个管家基因对应不同大小的条带，且无明显二聚体。其测序结果与PubMLST数据库进行比对后显示，临床分离的17株GBS可分为4个ST型别，其中ST17型为主要流行株（47.1%，8/17）。应用eBURST程序对分离菌株进行同源性分析，结果显示4个ST型别分属3个CC：ST17属于Group17克隆组；
ST27 和ST19属于Group19克隆组；
ST12属于Group10克隆组。

3 讨论

GBS可正常寄居于直肠和阴道，是条件致病菌，主要引起婴幼儿、孕产妇和老年人的侵袭性疾病，在低龄婴幼儿群体中发病率较高^{［1，3，4，10］}。近年来，GBS引起的相关疾病逐渐引起国内重视，尤其是GBS可引起新生儿严重侵袭性疾病。因此本研究旨在评价本地区孕产妇GBS筛查定植率，以及侵袭性GBS感染发生率、感染株耐药性、血清型分布和基因型特征，以助于预防和治疗母婴GBS感染。

GBS的定植因人群种族、地域和筛查方法等的不同而有所差异。西方国家流行病学调查显示孕产妇GBS定植率为10%～30%^［1］，而我国各地GBS筛查定植率报道存在差异：东莞、杭州和厦门分别为9.1%^［11］、10.6%^［12］、14.52%^［13］。本研究统计分析2015—2020年共88 607例孕产妇的GBS筛查结果，筛查出10 016例孕产妇携带GBS，阳性率为11.3%。其中仅肛拭子标本GBS阳性率为9.45%，比仅阴道分泌物GBS阳性率（7.29%）高，提示人体肠道是GBS的主要寄居地，可通过会阴污染阴道^［1］。因此建议同时筛查阴道和直肠部位提高GBS检出率，以降低单一部位细菌培养的漏诊率。

近幾年，我国大多数医疗机构对围产期GBS的筛查力度逐渐加大，目前GBS筛查已成为部分区域孕产妇产前常规筛查项目。但较少报道评价孕产妇进行GBS筛查后，婴幼儿侵袭性GBS感染的发生是否随GBS筛查策略的执行而降低，仅吴丽娟^［14］、罗力冰^［15］等人报道筛查期或筛查后，新生儿EOD GBS的发生率较未筛查期或筛查前显著降低。本单位是较早实施产前GBS筛查单位之一，自2015—2020年共筛查了近9万例孕产妇，并对GBS筛查阳性者提供分娩时抗菌药物预防。基于高危因素的第一阶段部分筛查期2015—2016年婴幼儿侵袭性GBS平均发病率为0.304‰，而第二阶段完全筛查期2017—2020年婴幼儿侵袭性GBS平均发病率为0.123‰。研究发现其中2016年婴幼儿侵袭性GBS感染发病率（0.352‰）高于其他时期，但差异无统计学意义，可能原因主要是分娩的孕产妇增多，同时期产科医生主要基于高危因素部分筛查的方案，可能会导致部分孕产妇未能得到及时、规范的产前预防措施。其中第一阶段和第二阶段早发型侵袭性GBS平均发病率分别为0.273‰、0.082‰。完全筛查期婴幼儿侵袭性GBS早发型发病率较部分筛查期显著降低，提示GBS发病率随筛查策略改变和完善呈逐渐降低的趋势，与美国^［1］、中国香港^［16］、中国台湾^［17］等研究报告实施普遍筛查后，新生儿早发型GBS的发生率明显降低的结论一致，因此建议有条件的地区实施孕妇GBS普遍筛查策略。

GBS血清型分布具有地域差异，多种因素（如地理位置、气候因素、遗传因素等）导致了GBS感染的菌株型别可能存在较大区别。欧美等国家血清型以Ⅰa、Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ型为主^［18-19］；
而南非等国家则以Ⅰa和Ⅲ型为主^［20］。我国一项多中心婴儿侵袭性GBS疾病负担研究^［6］显示，中国以Ⅰa、Ⅰb、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ六种血清型为主，其中最常见的血清型为Ⅲ型（61.5%），其次为Ⅰb（28.7%）。本研究共检出2种血清型，分别为Ⅲ和Ⅰb，其中以Ⅲ型（76.5%）为主。EOD的主要血清型为Ⅲ型，占58.8%。这与广州^［21］、北京^［22］的GBS感染株的血清型分布情况大致相同。本地区存在侵袭力强的Ⅲ型GBS血清型，为后续研究开发针对GBS血清型的疫苗提供科学依据。

多位点序列分型目前多用于GBS种群结构的分析。文献报道^［22］，Ⅲ型GBS对应的基因型主要为ST17和ST19，其中基因型ST17是引起新生儿侵袭性GBS感染的主要型别。本研究侵袭性GBS感染株共有4种ST型，分属3个CC，分别为ST12（CC10）、ST17（CC17）、ST19（CC19）和ST27（CC19）。其中ST17为主要型别，占47%，其次是ST12型，占29.4%。既往研究结果表明，CC17是一种高毒力克隆，主要引起新生儿侵袭性疾病^［23］，而CC17中的ST17型菌株具有更高的传播率和侵袭力，可能主要与该型菌株具有高于平均值的荚膜唾液酸的表达有关^［24］。提示本地区存在高传播力和侵袭力强的Ⅲ型、ST17型GBS株，需引起医疗机构足够的重视。

2010年美国CDC《围产期GBS预防指南》^［1］推荐对GBS筛查阳性的孕产妇产时进行抗菌药物预防性治疗。推荐青霉素或氨苄西林，青霉素类过敏者可使用头孢唑林、克林霉素、红霉素或万古霉素。随着抗菌药物广泛使用，GBS耐药情况不容乐观。本研究中婴幼儿侵袭性GBS菌株药敏结果显示，GBS對青霉素、氨苄西林、头孢曲松、利奈唑胺、万古霉素和美罗培南敏感率为100.0%。但对红霉素、克林霉素和四环素的耐药率高，与国内耐药监测统计数据基本一致^［25］，但远高于国外报道^［18］GBS对红霉素、克林霉素和四环素的耐药率。因此在使用红霉素、克林霉素和四环素作为青霉素治疗的替代药物时，应进行药物敏感性测试，确认药物的有效性，或建议选用头孢类抗菌药物、美罗培南或万古霉素。

总之，GBS仍是新生儿感染的重要病原菌，持续监测不同地区、不同时间段GBS流行趋势，规范CBS产前筛查策略，充分了解不同地区的耐药特性、血清型和基因型分布特点，为临床预防和治疗侵袭性GBS感染以及疫苗研发提供科学的依据。

参 考 文 献

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（收稿日期：2022-07-05 修回日期：2022-10-25）

（编辑：潘明志）

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