左西孟旦对脓毒症患者死亡率及血流动力学影响的Meta,分析

赵明锐，郑 锐，杨远征

（海南医学院急诊创伤学院，海南 海口 571199）

脓毒症是由感染引起全身免疫应答，同时产生促炎和抗炎反应，凝血和免疫系统及内皮相互作用，从而导致血流动力学受损，最终多器官功能障碍［1］。炎症因子如细胞因子、一氧化氮、补体系统和脂多糖等物质作用于心肌细胞会导致心脏功能受到抑制［2］。1958 年脓毒性心肌病首次被描述，至今仍缺乏一致的明确的定义。最常见的定义是由败血症引起的可逆性心肌功能障碍，以左室射血分数（LVFE）＜50%作为诊断标准，主要特点为左心室扩张以及早期可恢复到正常的临床状态［3］。此外还发现Toll 样受体、核因子kB 的激活、线粒体功能障碍、内皮功能损害障碍、自主神经调节等方面与脓毒性心肌病相关，但具体发病机制仍未完全明确［4］。现有研究将脓毒性心肌病定义为一种脓毒症相关、与心肌缺血无关的心功能障碍急性综合征，但临床仍缺乏脓毒性心肌病的明确诊断标准及严格的循证医学定义［5］。

左西孟旦为一种新型的正性肌力药物，与其他正性肌力药物相比，左西孟旦不是通过增加心肌细胞内的Ca2+浓度，而是增加心肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性来发挥强心作用的，因此被称为钙增敏剂［6］。因此左西孟旦不会增加兴奋收缩藕联中心肌细胞内的Ca2+流入量，亦不会因细胞内Ca2+增多流出心肌细胞受阻而影响心肌舒张功能［7］。现临床上左西孟旦多用于传统正性肌力药物治疗效果不佳的急性心力衰竭患者治疗，也应用于心源性休克、肺动脉高压、心脏外科围手术期等疾病的治疗中。在2021 年国际脓毒症及脓毒性休克管理指南建议中，脓毒性休克伴心功能不全患者，在容量和动脉压足够的情况下，建议在去甲肾上腺素基础上加用多巴酚丁胺，不建议使用左西孟旦。该建议作为弱建议及低证据质量［8］。与多巴酚丁胺相比，左西孟旦在改善脓毒症及脓毒性休克患者死亡率及心功能指标仍存在争议。本文分析了左西孟旦与多巴酚丁胺或空白对照组的对照研究，综合评估左西孟旦的对28 d 死亡率及血流动力学的临床效果，从循证医学的角度为临床治疗方案提供参考。

1.1 文献的选择

纳入标准：（1）研究对象：①年龄＞18 岁，诊断为符合国际或中国脓毒症或脓毒性休克治疗指南的标准；
②无左西孟旦应用禁忌症；
（2）干预措施实验组为应用左西孟旦；
对照组为其他正性肌力药物或其他空白对照；
没有输注的剂量方案或时间限制；
（3）研究类型：试验类型为随机对照试验；
（4）报告28 d 死亡率或30 d 死亡率数据。

排除标准：（1）重复；
（2）动物实验或体外研究；
（3）未明确诊断脓毒症或脓毒性休克患者；
（4）排除干预措施除左西孟旦以外的正性肌力药物或中成药物联合应用；
（5）大会文章及硕博学位论文。

1.2 文献检索策略

文献来源于两名研究人员，分别独立搜索如下数据库：中国知网、万方数据、维普、中国生物医学文献数据库、Embase、PubMed、Web of Science、Cochrane library。检索时限由数据库更新至2022 年10月1 日。没有语言限制。另外，追溯纳入研究及相关Meta 分析的参考文献，以补充获得相关文献。将检索文献导入Noteexpress 文献管理软件中，根据文献题目及摘要祛除重复及非随机对照研究。无法判断的文献，进一步阅读文献全文筛选出符合纳入标准的文献。如出现纳入分歧时与第三位研究员协商。

按照主题词和自由词结合的方式搜索上述数据库。中文检索词包括：休克，脓毒性、脓毒症、脓毒血症、脓毒性休克、感染性休克、左西孟旦、随机对照试验、随机对照实验、随机对照研究等。英文检索词包括：Sepsis、Bloodstream Infection、Bloodstream Infections、Infection，Bloodstream、Pyemia、Simendan、Levosimendan、Randaomized controlled trialetc.。

1.3 文献质量评价

两名研究人员分别独立按照Cochrane 风险偏倚评估工具进行评估纳入文献。评估内容包括是否采用随机分配方法、是否分配方案隐藏、是否采用盲法、是否存在选择性报告研究结果情况以及是否存在其他偏移来源。

1.4 数据提取

从纳入文献中提取所需数据：（1）文献基本信息：文章第一作者、发表时间；
（2）研究对象基本信息（年龄、性别、诊断、实验组及对照组的人数）；
（3）干预措施（实验组及对照组使用的药物名称、剂量及持续输注时间）；
（4）结局指标：主要结局指标（28 d 死亡率或30 d 死亡率），次要结局指标（左心射血分数、左室做功指数、心脏指数、乳酸）。

1.5 统计学处理

应用StataMP 14 软件进行数据统计分析并绘制森林图。对二分类数据选用相对危险度（RR）及95%可信区间（CI）表示。对于连续性变量采用加权均数差（WMD）及95%CI表示。采用Q检验方法对各研究进行异质性检验。如Q检验的I2≤50%，且Q检验的P＞0.1，认为各研究具有同质性，则采用固定效应模型分析；
如Q检验的I2＞50%，且P＜0.1，则认为各研究存在异质性，则采用随机效应模型分析［9］。发表偏倚评估使用StataMP 14 软件得出Egger’s 线性回归定量检测评估是否存在发表偏倚，如得出P＜0.05 提示存在发表偏倚，则应用剪补法及单项研究检查进行敏感性分析；
如得出P＞0.05 提示无显著发表偏倚，表明研究结果可靠。

2.1 文献检索结果

根据检索策略共得到345 篇文献。其中重复文献172 篇，综述及系统评价69 篇、动物实验12 篇、会议论文及毕业论文7 篇，再排除研究内容不符合及实验设计方案不符合的文献73 篇，通过其他渠道获得的符合纳入标准文献3 篇，最后纳入15 篇文献进入Meta 分析（表1）。共纳入1 337 名患者，其中672名患者输入实验组（左西孟旦组），665 名患者属于对照组（其他正性肌力药物或安慰剂）（图1）。根据Cochrane 风险偏倚评估工具进行文献评价（图2）。

图1 文献纳入流程图Fig 1 Flow chart in literature inclusion

图2 纳入文献质量评价Fig 2 Quality assessment of the included literature

2.2 Meta 分析结果

2.2.1 28 d 死亡率分析 有15 篇文献报导了左西孟旦与对照组的28 d 死亡率，2 篇文章报导了30 d死亡率。结果显示，左西孟旦组治疗脓毒症患者的28 d 死亡率与对照组28 d 死亡率在统计学上提示相比无明显优势。［RR=0.91，95%CI（0.78-1.06），Z=1.24，P=0.22］（图3、4）。

杨 磊[10]128 d 死亡率、LVEF 92 L 8V dS死W亡I、率CI、、LL V ac EF、028 d 死亡率、LVEF、Lac 828 d 死亡率、LVEF、CI 528 d 死亡率、LVEF、Lac 228 d 死亡率、LVEF、CI、Lac 028 d 死亡率228 d 死亡率、LVEF 728 d 死亡率92 L 8V dS死W亡I、率CI、、LL V ac EF、828 d 死亡率、CI、Lac 33 L 0V dS死W亡I、率CI、LVEF、328 d 死亡率930 d 死亡率82 L 8V dS死W亡I、率CI、、LL V ac EF、2021负荷12 μg/kg，维持0.1 μg·kg-1·min-1 24 h 72 h 多巴酚丁胺41 4赖志珍[11]2016 0.2 μg·kg-1·min-1 24 h 24 h 多巴酚丁胺19 1刘红娟[12]赵金理[13]徐彩霞[14]兰蕴平[15]Wang X[16]黄永光[17]Gordon[18]Meng JB[19]刁井地[20]2021 2019 2018 2018 2017 2017 2016负荷12 μg/kg，维持0.075pg·kg-1·min-1负荷12～24 μg/kg，维持0.1 μg·kg-1·min-1 0.2 μg·kg-1·min-1负荷12 μg/kg，维持0.2 μg·kg-1·min-1 0.1～0.2 μg·kg-1·min-1负荷6～12 μg/kg，维持0.1 μg·kg-1·min-1 0.05～0.2 μg·kg-1·min-1 24 h 24 h 24 h 24 h 24 h 24 h 24 h 7 d 7 d 24 h 7 d/7 d/多巴酚丁胺常规多巴酚丁胺多巴酚丁胺常规多巴酚丁胺安慰剂30 29 15 22 120 31 258 3212 12 3 25 2016 0.2 μg·kg-1·min-1 24 h 24 h 多巴酚丁胺19 1 2014负荷12 μg/kg，维持0.075 μg·kg-1·min-1 24 h 72 h 常规38 3 Morelli[21]2005 0.2 μg·kg-1·min-1 24 h 多巴酚丁胺15 1 Torraco[22]Vaitsis[23]2014 2009 0.2 μg·kg-1·min-1 0.1 μg·kg-1·min-1 24 h 24 h//常规多巴酚丁胺13 23 11方明星[24]2014 0.2 μg·kg-1·min-1 24 h 48 h 多巴酚丁胺18 1

图3 28 d 死亡率森林图Fig 3 Forest map of 28-day mortality

图4 28 d 死亡率漏斗图Fig 4 Funnel plot of 28-day mortality

2.2.2 LVEF 分析 有10 篇文献报导了左西孟旦与对照组的LVEF。结果显示，左西孟旦组治疗脓毒症患者的LVEF 数与对照组具有统计学差异，干预效果显著。［WMD=5.328，95%CI（4.19～6.47），Z=9.17，P=0.000］（图5）。

图5 左室射血分数（LVEF）森林图Fig 5 Forest map of left ventricular ejection fraction（LVEF）

2.2.3 左室做功指数（LVSWI）分析 有4 篇文献报导了左西孟旦与对照组的LVSWI。结果显示，左西孟旦组治疗脓毒症患者的LVSWI 与对照组相比具有统计学差异，干预效果显著。［WMD=4.458，95%CI（2.98～5.93），Z=5.92，P=0.000］（图6）。

图6 左室做功指数（LVSWI）森林图Fig 6 Forest map of left ventricular work index （LVSWI）

2.2.4 心脏指数（CI）分析 有7 篇文献报导了左西孟旦与对照组的CI。结果显示，左西孟旦组治疗脓毒症患者的CI 与对照组相比具有统计学意义。［WMD=0.507，95%CI（0.33～0.68），Z=5.71，P=0.000］（图7）。

图7 心脏指数（CI）森林图Fig 7 Forest map of cardiac index （CI）

2.2.5 乳酸（Lac）分析 有7 篇文献报导了左西孟旦与对照组的Lac 结果。根据Meta 分析结果显示，左西孟旦组治疗脓毒症患者的Lac 与对照组相比具有统计学差异。［WMD=-0.969，95%CI（-1.23～-0.71），Z=7.27，P=0.000］（图8）。

图8 乳酸（Lac）森林图Fig 8 Forest map of lactic acid （Lac）

2.3 发表偏倚评价

2.3.1 死亡率发表偏倚 评估左西孟旦对脓毒症患者的28 d 死亡率影响所纳入的15 篇文章结果发表的偏倚，漏斗图散点分布大致对称，使用Egger’s检验定量评估发表偏倚，得出P=0.015，结果显示存在发表偏倚。进一步使用剪补法进一步检验发表偏倚，使用剪补法校正后结果无添加虚拟剪补文献，无新增虚拟剪补数据；
同时使用单项研究影响评估纳入的每篇文献对28 d 死亡率结果的影响，结果显示排除任何一篇文章后合并结合和研究间的异质性对总合并效应量影响不大，结果较为可靠，可以被接受（图9、10）。

图9 28 d 死亡率剪补法校正图Fig 9 Correction chart of 28-day mortality by shear supplement method

图10 28 d 死亡率单项研究影响评估Fig 10 Impact assessment of a single study on 28-day mortality

2.3.2 LVEF 发表偏倚 评估次要结局指标LVEF所纳入的10 篇文章结果的偏倚，漏斗图散点分布大致对称，使用Egger’s 检验定量评估发表偏倚，得出P=0.814，显示结果稳定（图11）。

图11 LVEF 的Egger"s 检验Fig 11 Egger"s test of LVEF

2.3.3 CI 发表偏倚 评估次要结局指标CI 所纳入的7 篇文章结果的偏倚，漏斗图散点分布大致对称，使用Egger’s 检验定量评估发表偏倚，得出P=0.205，显示结果稳定（图12）。

图12 CI 的Egger"s 检验Fig 12 Egger"s test of CI

2.3.4 Lac 发表偏倚 评估次要结局指标Lac 所纳入的7 篇文章结果的偏倚，漏斗图散点分布大致对称，使用Egger’s 检验定量评估发表偏倚，得出P=0.870，显示结果稳定（图13）。

图13 Lac 的Egger"s 检验Fig 13 Egger"s test of Lac

3.1 左西孟旦注射液对死亡率的影响结果

本研究纳入了15 篇主要结局指标含有28 d 死亡率或30 d 死亡率的文献（均为随机对照研究），采用Meta 分析的方法，对左西孟旦注射液对死亡率进行了综合定量分析。治疗组（左西孟旦治疗组）与对照组（常规治疗或其他正性肌力药物治疗）相比在28 d 死亡率结果无明显差异。左西孟旦对脓毒症患者28 d 死亡率与对照组相比无明显差异结论与2019 年Feng 等［25］及2021 年郭清清等［26］发表的Meta 分析，左西孟旦并不能降低脓毒症患者的死亡率，与本研究结论一致。然而，在Zangrillo 等［27］的一项Meta 分析中显示，与标准的正性肌力药物治疗相比，左西孟旦与脓毒性休克患者的死亡率显著降低相关。杨春波等［28］对脓毒性心肌病患者临床疗效的一项Meta 分析研究中发现，显示左西孟旦与多巴酚丁胺相比能降低脓毒性心肌病患者的死亡率。导致结果不同的原因可能是所纳入的文献及研究对象不尽相同，另外使用统计学方法稍有差异，所以仍需更多前瞻性多中心临床研究进一步研究以增加循证医学依据。

3.2 左西孟旦注射液对血流动力学指标的影响结果

在左西孟旦对血流动力学指标影响中，结果显示左西孟旦对脓毒症患者的LVEF、LVSWI、CI、Lac 与对照组相比均具有显著统计学差异。也就是说左西孟旦相对比其他正性肌力药物或常规治疗相比，可增加脓毒症患者的LVEF、降低LVSWI、提高CI 及降低Lac。2010 年Bergh 等［29］的关于急性发作的慢性心力衰竭的患者一项随机双盲的临床研究中，将左西孟旦对多巴酚丁胺进行对比研究，结果显示输注左西孟旦组的血流动力学改善优于多巴酚丁胺。在Emil 等［30］在关于左西孟旦对终末期稳定心力衰竭的血流动力学的一项前瞻性单中心研究中发现，左西孟旦与研究对象的血流动力学改善相关。上述文献对左西孟旦对心力衰竭患者的血流动力学结果均表现出积极意义。此外，一项由胡爱浩等［31］在2021 年发表的左西孟旦联合新活素对脓毒性休克患者左心功能及血流动力学影响的回顾性研究中显示，左西孟旦联合新活素可提高脓毒性休克患者左心功能、改善血流动力学状态。左西孟旦对脓毒症及脓毒性休克的研究较少，在已发表的文献中仍表现出对比其他正性肌力药物的积极优势，与本次研究的结果一致。然而针对进一步及具体的研究结果仍需要更多的临床数据支持。

本次Meta 分析的局限性，所纳入文章多数文章的样本量小，其中一项文章所研究患者的比例占Meta 文章总人数的三分之一部分。这可能导致最终结果与临床实际情况及实验结果均在偏差；
针对主要结局指标，一些研究使用28 d 死亡率，一些研究使用30 d 死亡率，不同的结局指标数据也可能对研究结果产生偏差；
另外对照组使用的药物不尽相同，包括多巴酚丁胺、常规治疗组及肾上腺素，使用的药物种类、药物剂量及药物滴注速度不同，这同样也会引起结果上的偏差；
次要结局指标中存在结果数据采集记录时间的差异，实验数据来自入组后的不同时间，如24 h、48 h、72 h，同时次要结局指标可纳入的研究及实验数量均较少，这些均可能导致结果上的偏差。因此，左西孟旦在脓毒症及脓毒性休克患者中的应用疗效，需要更多前瞻性临床多中心试验进一步完善。

综上所述，与多巴酚丁胺或常规治疗手段相比，左西孟旦不能降低脓毒症患者的死亡率，可增加LVEF 及CI，降低LVSWI 及Lac。但本次Meta分析样本量不足，缺乏高质量文献支持，所得出的结论需要更多临床数据支持，临床应用中也应谨慎使用。关于左西孟旦在脓毒症及脓毒性心肌病中的应用，未来仍需进一步的探索价值。

作者贡献度说明：

赵明锐：负责选题、收集文章及纳入数据、统计学分析处理以及文章撰稿；
杨远征：对选题可行性评估、文章修订、文章质量考评；
郑锐：纳入文章质量把控、数据收集、数据及统计学把控。

所有作者声明不存在利益冲突关系。

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