王 宇,李 爽,刘成海
1.上海市宝山区中西医结合医院消化科(上海 201999);
2.上海中医药大学附属曙光医院肝病研究所(上海 201203);
3.教育部肝肾疾病重点实验室,上海市中医临床重点实验室(上海 201203)
目前尚无抗纤维化西药经过临床有效性验证,肝硬化的中西医结合治疗,随着科学技术的进步及广大肝病临床和研究工作者的努力,涌现出一批可喜的成果。中医学认为肝纤维化基本病机是本虚标实,依据中医辨证论治侧重原则不同,出现了诸如“扶正化瘀胶囊”“复方鳖甲软肝片”“安络化纤丸”等中成药,在临床应用中取得了疗效。但目前中医肝病学界对肝硬化的系统理论总结仍存在一定缺憾。庄子曾言:“以道驭术,术必成。离道之术,术必衰。”因此,本文基于中医经典《金匮要略》中的“血痹虚劳病脉证并治第六”(简称“血痹虚劳篇”),从“血痹日久,虚劳成积”的角度探讨肝硬化的中医病机演变及论治思路。
肝硬化的中医病名,依照2022年国家中医药管理局《积聚(肝硬化代偿期)诊疗方案》[1]及《肝纤维化中西医结合诊疗指南(2019年版)》[2],仍归属于“积聚”“臌胀”范畴。《医学心悟》言:“积者推之不移,成于五脏,多属血病;
聚者推之则移,成于六腑,多属气病。”《素问·举痛论》曰:“血泣不得注于大经,血气稽留不得行,故宿昔而成积矣。”我们依据“缓则为痹,痹非中风”,认为血痹之“痹”非《黄帝内经》上所说的“风寒湿三气杂至,合而为痹也”。此外,《素问·诊要经终论》记载“冬刺夏分,病不愈,气上,发为诸痹”,《素问·痹论》言“肝痹者,夜卧则惊,多饮,数小便,上为引如怀”,其中“引如怀”可能是肝硬化腹水的症状描述。基于前贤论述,我们认为“血痹成劳”中的“血痹”二字应当阐述为脉络不通、营卫不荣的广义概念及痰、瘀、气等有形病邪导致血脉瘀滞不行的狭义概念。
肝硬化患者肝脏功能受损,津停气郁,血脉凝涩,脉络不通,营卫不行,血气失畅,功能不使。《医门法律》载:“血痹之下,可见劳,劳则必劳其精血也。荣血伤,则内热起。”《灵枢·胀论》中言“血之乱,则为痈疽,为积聚”,肝者,藏血之脏,罢极之本。《医碥》记载“血积,证见面色萎黄,血不能荣也,有蟹爪纹路”,其中“蟹爪纹路”或与现代医学蜘蛛痣相同。因血痹于肝,脏真失养,精气亏耗,兼有邪蓄于脉,营卫艰于流布,积之日久,则肝脏之脉络痹而不畅,着而不移,是谓肝劳生积。从临床实践观察出发,结合中医学关于“虚”“瘀”的理论,我们提出“血瘀阻络为基本病理因素,而正气亏虚是内在条件”的肝纤维化中医证候病机认识[3],认为肝硬化的形成总不离“血痹成劳,劳损生积,积劳相因”这一过程。
肝为刚脏,主疏泄,性喜条达;
主藏血,体阴而用阳。《张氏医通·诸气门》记载:“初者病邪初起,正气尚强,邪气尚浅,则任受攻。中者受病渐久,邪气较深,正气较弱,任受且攻且补。末者病根经久,邪气侵凌,正气消残,则任受补。盖积之为义,日积月累。”初期“邪气盛则实”,情志不舒、饮食不节、久病耗伤、劳倦过度或外感湿热等原因造成肝之脉络痹阻,营卫不行;
继而“精气夺则虚”,邪气稽留,耗伤肝肾之精、心脾之气,酿生劳损;
甚则,五脏气血不周,肝精耗竭,脉络凝痹,终成积证。总之,肝硬化病机转化较为复杂,呈现阶段性的矛盾侧重不同。血痹阶段有外感内伤之别,虚劳阶段有在血在气之分,积聚阶段又有虚实多寡的不同。但整体病机仍围绕“血痹日久,虚劳成积”这一主要矛盾。
肝硬化患者往往出现身目黄染的黄疸症状,其黄疸症状的出现也标志着肝功能逐渐衰竭。《张氏医通·杂病门》载:“不嗜食,溺黄赤安卧者,曰黄瘅……目黄曰黄瘅。”《景岳全书·黄疸》论述:“凡病黄疸而绝无阳证阳脉者,便是阴黄。”朱丹溪曾言:“疸不用分其五,同是湿热,如曲相似。”黄疸一证,古人多言为湿热;
古有五疸之分的认识,但皆未论述清楚。我们认为,黄疸(黄瘅)病本无所谓病邪性质上的“阳黄”“阴黄”之别。《金匮要略》记载“寸口脉浮而缓,浮则为风,缓则为痹,痹非中风,四肢苦烦,脾色必黄,瘀热以行”,《素问·刺热论》亦云“肝病热者,小便先黄”。血痹则荣虚,荣虚则生内热。因此,黄疸之病机,参张仲景之认识一言以蔽之,当为“血痹日久,瘀热以行”。
古人言,阳疸色明,阴疸色晦,其认为疾病性质不同,对应以寒热阴阳而定性,可能是不确切的。我们结合《金匮要略》中相关论述后认为,阳黄或属于“足少阳胆经系统的病邪未深入的半表半里阶段”,“阳”乃“少阳阳明”,可与现代医学认知上的胆囊结石、胆管结石、急性病毒性肝炎相联系。阴黄或属于“足厥阴肝经系统的病邪深入的入里阶段”,“阴”乃“厥阴少阴”,“误开鬼门则肌肤冷硬、自汗不止,误洁净府则膀胱不约、小便如奔”(《医钞类编》),故不可以寒湿治也,上述可与现代医学认知上的肝硬化伴慢性肝衰竭、急性肝衰竭、肝肾综合征相参考。阳黄瘀热局限于胆经系统,与胆的病变相关联,病邪未曾深入,稽留于半表半里;
阴黄血痹日久、瘀热入里,病邪侵犯下焦,损伤肝肾之里。瘀热结于少阳阳明,治予茵陈蒿汤、栀子大黄汤、大黄硝石汤;
瘀热结于厥阴少阴,疗以消石矾石散、猪膏发煎、小建中汤。
岭南伤寒名家陈伯坛曾在《读过金匮要略》中以“甫得未病,遂得已病,比诸病痼疾而加以卒病者,又逼紧一层矣”论血痹病程,血痹或与慢性肝炎、肝纤维化无症状阶段相类,为起病初期的阶段。肝纤维化阶段,治疗当以侧重血痹为主。经脉者,所以行血气而营阴阳,濡筋骨利关节者也。张仲景曰“血痹,阴阳俱微,寸口关上微,尺中小紧,外证身体不仁,如风痹状,黄芪桂枝五物汤主之”,可谓微言大义。脉阴阳俱微,是营卫俱不足;
其寸者气之主也,其尺脉以候精血之源也,提示病邪有病进之势。“邪之所凑,其气必虚”,黄芪桂枝五物汤中,以黄芪秉少阳春生之气,其所谓“形不足者,温之以气”。本课题组前期动物实验[4]证明以黄芪为君药的方剂具有减轻肝脏炎症反应、减轻纤维间隔、改善肝组织中央静脉管腔及管壁增厚的作用。我们认为肝纤维化的共性病机为正虚血瘀(气阴虚损、瘀阻肝络),“益气养阴、活血化瘀”是其基本治法,可选用黄芪、白术、生地黄、麦冬、丹参、桃仁、赤芍等[5]。另外,我们发现黄芪汤(黄芪为君药)干预肝硬化相关气虚病机的关键病理学基础可能与造血干细胞、造血祖细胞的异常转分化(细胞形质及功能变化)及胆汁酸代谢异常有关,且动物实验证明黄芪汤有较好的抗肝纤维化作用[6]。黄芪桂枝五物汤另取桂枝汤之变制而不用甘草,因甘草守中,此方需要黄芪引少阳之气;
桂枝汤中白芍可敛肝之阴,桂枝能发肝之阳,故能调厥阴之营卫,条畅肝之生气,通利肝之血气,故此方应用在病之初,可治疗肝硬化早期或肝纤维化。
《金匮要略》谓:“男子脉虚沉弦,无寒热,短气,里急,小便不利,面色白,时目瞑,兼衄,少腹满,此为劳使之然。”结合现代肝脏病理学认识,我们认为此条文之论述可与肝硬化失代偿期相互参照。肝硬化失代偿期患者晚期常因大量腹水,出现胸闷气短、腹部剧烈胀满、小便量少,甚至因为肝脏凝血功能障碍出现鼻衄及皮下出血点。因此,我们认为这属于肝硬化失代偿期的中医“肝劳”阶段。《素问·玉机真藏论》曰:“五藏相通,移皆有次。”肝劳不仅为肝损伤,还涉及其他脏腑,故在肝硬化的不同阶段,不同患者可有不同的证候特点,主要表现为肝胆湿热、肝郁脾虚、肝肾阴虚、脾肾阳虚。但无论患者归属于何种证候,气虚血瘀的基本病机贯穿肝硬化疾病的始终,气虚血瘀所致基本症状为各主要证型(肝胆湿热、肝郁脾虚、肝肾阴虚、脾肾阳虚证)所共有[7]。
《备急千金要方》对肝病的阶段进程进行了概述:“病先发于肝者,头目眩,胁痛支满。一日至脾,闭塞不通,身痛体重。二日至胃,而腹胀。三日至肾,少腹腰首痛,胫酸。十日不已,死。”肝硬化失代偿期可出现多种并发症,肝肾综合征为其中一种。肝硬化导致门静脉压力增高、肾脏有效血容量不足,易出现肾脏功能性病变。《张氏医通》言:“气不耗,归精于肾而为精,精不泄,归精于肝而化清血。”肝劳日久,病损及肾,故见“虚劳,腰痛,小腹拘急,小便不利”,八味肾气丸主之。《金匮要略》所言八味肾气丸中,六味地黄丸诸药能治肝肾不足、真阴亏损、精血枯竭之憔悴羸弱、腰痛足酸,另加桂、附两味药温补相火,益火之源以消阴翳。既往文献[8]报道,肾气丸联合α酮酸能明显改善心肾综合征患者临床症状、体征和中医证候。我们课题组发现肝硬化肝肾阴虚证患者的有效血流量具有随肝脏储备功能下降而减少的趋势[9]。虽然目前尚缺乏八味肾气丸治疗肝肾综合征的证据文献,但结合古典文献及其他相关性临床研究,已经可以为肝硬化失代偿期的肝肾综合征治疗提供新思路。
《金匮要略》谓:“脉沉小迟,名脱气,其人疾行则喘喝,手足逆寒,腹满,甚则溏泄,食不消化也。”这些论述可与肝硬化失代偿期的门脉高压性胃病、肝硬化伴食管胃底静脉曲张及疲劳综合征相参考,其典型症状为乏力、中上腹胀满、食欲减退等。“见肝之病,知肝传脾,当先实脾”,治疗上可基于《黄帝内经》“肝苦急、急食甘以缓之”原则,采用张仲景之法,给予黄芪建中汤益气建中。肝硬化失代偿期的另一并发症肝性脑病是中枢神经系统功能失调的综合征,其主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷。临床工作中,肝性脑病早期常能观察到患者出现神志异常,晚上不能入眠,白天意识淡漠。究其原因是肝脏解毒功能减退,类似中医学所言肝之升发疏泄功能失常。《黄帝内经》言“肝欲散,急食辛以散之,以辛补之,酸泻之”,张仲景提出“虚劳,虚烦,不得眠,酸枣仁汤主之”,以酸枣仁泻其邪,以川芎辛补其升发之性,或可适用于肝性脑病早期的中医药治疗。
虚劳之人,阴阳伤损,血气凝涩,不能宣通经络,故积聚于内。我们认为肝硬化假小叶形成,结节再生,为“虚损生积”[10]。晚期肝病患者常见典型肝病面容,即面色晦暗,额部、鼻背、双颊有褐色色素沉着。《诸病源候论·虚劳病诸候》曰:“肝劳者,面目干黑,口苦,精神不守,恐畏不能独卧,目视不明。”张仲景提到:“五劳虚极,羸瘦,腹满不能饮食,食伤、忧伤、饮伤、房室伤、饥伤、劳伤、经络营卫气伤,内有干血,肌肤甲错,两目黯黑。缓中,补虚,大黄䗪虫丸主之。”临床试验[11]表明,适用于瘀血阻络、气血亏虚证的复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦,可使患者肝纤维化消退率显著优于单用恩替卡韦。《难经》言:“损其肺者,益其气;
损其心者,调其营卫;
损其脾者,调其饮食,适其寒温;
损其肝者,缓其中;
损其肾者,益其精。此治损之法也。”因此,对于肝硬化的治疗仍需要系统性兼顾,以缓中、补虚、通络为主要治疗原则。
“正虚为积之根,血瘀为积之体”,正虚血瘀贯穿于肝硬化的整个发病过程,是肝硬化形成的基本病机[12]。临床研究[13]表明,基于正虚血瘀病机理论研发的扶正化瘀片联合恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化患者,可以提高肝纤维化和肝脏炎症的改善率,并可降低肝纤维化的进展率。本文基于中医经典《金匮要略》的“血痹虚劳篇”对肝硬化“扶正化瘀”疗法进行了一定的理论总结,对肝硬化的整体中医病机和辨证论治进行了梳理,认为临床中既要重视基本证型和主要证型,同时又应结合证候要素,使诊断更加准确,疗效更加显著。
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