基于体液的可穿戴医疗设备研究现状

李帅 郑锐龙

（延安大学咸阳医院设备科，咸阳 712000）

可穿戴医疗设备是一类将传感技术融合在日常穿戴的衣物、饰品当中，具有便携、操作简单、长时间、不间断工作、智能显示诊断结果、异常生理状况报警和无线传输等特点的仪器，是一种全新的概念，有望改变传统的医疗模式［1］。体液作为一种易于采集的生物流体，包含着很多重要的生物标志物，例如离子（如Na+、K+、Ca+和Cl-）、小分子（如葡萄糖、乳酸、尿酸、多肽和氨）和蛋白质，这些标志物为许多代谢性疾病的管理提供了重要的临床信息，如糖尿病、痛风和帕金森病等［2］，基于体液的可穿戴医疗设备是近十多年发展起来的，因其无创、便携和长时间监测和诊断人体体液中生物标志物的优点而得到国内外学者的关注和研究，涌现出大量形态各异、功能多样的设备，尤其基于汗液的可穿戴设备相比而言最为成熟，且基于体液的可穿戴设备对于葡萄糖的监测具有一定的优势。

随着慢性病患者和亚健康人群的增多，需要长时间稳定监测的需求不断增多，因此，基于体液的可穿戴医疗设备可以发挥其优点，创造出巨大的社会效益和经济效益，且可穿戴设备多以衣物和饰品等为载体，在个性化方向和人文关怀方面具有独特的优势。基于体液的可穿戴医疗设备是将可穿戴医疗设备和体液两个较为新颖的概念结合，对临床诊疗表现出巨大的潜力。

本文对近年来基于汗液、泪液、间质液、唾液和尿液等五种体液的可穿戴医疗设备的研究展开综述。

人体汗液是一种微酸性、低渗透性的生物流体，由水（99%）、离子（Na+、K+、Ca2+等）、代谢物（葡萄糖、乳酸盐、乙醇等）、激素、小蛋白质和多肽组成，汗液提供了丰富的生理和代谢状态的化学信息，但一直是一种未被充分利用的非侵入性健康监测资源［3］，随着近年来可穿戴式活动和生理监测设备的发展，汗液与血液相似的成分被研究出来，相应的可穿戴设备也被深入研究，基于汗液的可穿戴设备种类繁多，刚开始的研究采用汗液采集和分析相分离的方式，代表性设备例如手表样设备［4，5］，见图1，近年来主要以基于原位分析技术的贴片、织物、纹身、纸张等形式出现［6］。

图1 基于汗液的可穿戴设备

以纹身为载体的可穿戴设备对于汗液的检测属于较早期产品，主要用于表皮检测汗液中的金属离子和乙醇等生物因子［7，8］。贴片和纸张在结构和功能上相似，且是近年来大多可穿戴设备的载体，在供能和个性化方面表现出较大的进展。例如Yang等［9］开发的一种完全由激光雕刻的传感器系统，如图2所示，用于同时进行汗液采样、化学传感和生命体征监测。实验通过持续检测温度、呼吸频率和低浓度的尿酸和酪氨酸，并对痛风和代谢障碍等疾病相关的分析发现痛风患者汗液中的尿酸水平高于健康个体，血清中也观察到类似的趋势；
Currano等［10］研制的基于汗液的可穿戴传感器系统，用于无创检测汗液中排泄的人类生物标志物，该设备由一个薄而灵活的棉绒贴片（2.5cm×7.5cm）组成，可以涂上粘合剂并贴于皮肤，该设备可以由手机通过近场通信协议控制，无线充电，数据可以下载并显示在智能手机应用程序中。再如Kammarchedu等［11］还制作了一种灵活且可穿戴的传感器贴片，并在人体上进行了验证，实现了在较宽的浓度范围内检测汗液中的酪氨酸（TYR）。此外，基于特殊纸张的设备例如Li等［12］报道了一种低成本、独立和一次性的高集成传感纸（Highly Integrated Sensing paper，HISpaper），用于实时分析汗液中的葡萄糖和乳酸，灵敏度分别为2.4Na／（μmol·L）和0.49μA／（mmol·L）。

图2 基于汗液的传感器系统

基于织物的仪器例如Kalasin等研发的汗液传感器［13］，在存在葡萄糖、尿素、尿酸和NaCl干扰物的情况下，该混合传感器成功地对较大范围内内肌酐含量的测定实现了96.3%的选择性效率，在存在未指定的人体汗液干扰物的情况下保持了92.1%的选择性效率。这种增强的传感器或许是第一个远程低成本和基于人工智能的热应激汗液肌酐选择性传感设备。

泪液是由泪腺分泌的保护类体液，其中包括蛋白质、肽、脂质、代谢物和电解质等多种生物标志物，泪液中许多新的蛋白质生物标志物被发现与某些特定的眼部疾病（如干眼症、沙眼、青光眼、圆锥角膜和甲状腺相关眼病）和系统性疾病（如糖尿病、癌症、系统性或多发性硬化、囊性纤维化、帕金森病和硬化症）相关［14］，现有的基于眼泪的可穿戴设备多以葡萄糖、乳酸、pH等常见生理信息为检测目标，可以分为眼内和眼外两类设备，眼内以隐形眼镜为主，眼外例如普通眼镜和眼贴等。

基底泪液具有稳定的血液相关成分，因此，基于隐形眼镜可以进行泪液的原位分析，例如Moreddu等［15］开发的用于原位泪液p H、葡萄糖、蛋白质和亚硝酸盐离子分析的激光刻痕隐形眼镜，如图3所示，通过CO2激光消融将微流控系统刻在角膜接触镜上，微通道位于4个分支的中央环上，在分支末端的微腔内嵌入生物传感器。使用人工泪液对该装置进行测试，传感器的响应时间范围为15s，灵敏度为12.23nm／pH 单位、1.4nm／（mmol·L）葡萄糖、0.49nm／（g·L）蛋白质和0.03nm／（μmol·L）亚硝酸盐，表明该隐形眼镜可提供眼泪液筛查，应用于临床和医疗现场的眼健康监测。

图3 激光刻痕隐形眼镜

此外，隐形眼镜对于血糖的检测也有一定的优势，不仅能实现长时间不间断检测血糖，而且对人体无害。例如中外合作研发的智能隐形眼镜可以24h检测血糖，是一种理想的可穿戴血糖仪［16］。新型隐形眼镜生物传感器系统包含3个探测器，分别是用于接收光学信息的光电探测器、用于诊断潜在角膜疾病的温度传感器和用于直接监测泪液中葡萄糖水平的葡萄糖传感器。

基于隐形眼镜的泪液分析在当下颇为火热与成熟，但其潜在的感染风险、视力损坏和能源问题一直困扰着相关的学者。对于感染风险，解决的办法之一是将泪液传感器置于眼睛外部。眼贴作为一种佩戴容易的眼部防护用品，具有承载非侵入性可穿戴生物传感器的能力，Xu等［17］开发的眼贴可以同时检测人类眼泪中的多种关键生物标志物，如图4所示，眼贴上不同的感知区域被特定的显色试剂修饰，该方法仅需一滴泪液（约20μL），在30s左右便可选择性地测定泪液中的氢离子（p H）、蛋白质、抗坏血酸和葡萄糖。使用所提出的方法进行了人体泪液检测，结果显示与使用检测试剂盒进行的平行测量有良好的相关性，因此，其在无创检测多种泪液生物标志物方面具有巨大的潜力和多功能性，促进了基于泪液的无创可穿戴生物传感器在新兴的个人卫生保健和临床监测领域的广泛应用。普通眼镜也具有泪液检查的潜力，例如Sempionatto等［18］开发的一种可穿戴的泪液生物电子平台，该平台将微流控电化学检测器集成到眼镜鼻梁垫中，用于非侵入性监测泪液生物标志物，此外这也是第一个用于泪液酒精监测的可穿戴平台。这种完全可穿戴的泪液感应平台放置在眼睛区域之外，解决了与隐形眼镜平台直接接触眼睛的传感器系统的缺点。

图4 眼贴

间质液是一种充斥在人体内细胞与细胞、细胞与组织之间的体液，其组成在小分子如葡萄糖、乙醇、乙酸、蛋白质等方面与血液有很大的相关性。基于间质液的可穿戴设备大都通过无创反向离子导入（Reverse Iontophores，RI）和微针传感两种方法来检测间质液［19］。基于逆向离子导入（RI）方法的可穿戴设备例如Yao等［20］介绍的一种双电极无创血糖传感设备，分别以石墨烯／碳纳米管／葡萄糖氧化酶复合织物和石墨烯／碳纳米管／银／氯化银复合织物作为工作电极和反电极。通过单一设备，首先在两个电极之间加载一定的电流，通过RI过程提取间质液，然后使用相同的两个电极通过安培法检测间质液中的葡萄糖浓度。在猪皮、裸鼠和人身上验证了这些无创葡萄糖传感器的可行性。根据双电极传感器的响应电流计算的血糖浓度与市售血糖仪测定的血糖浓度具有高度的一致性。基于微针的设备例如Dervisevic等［21］报告了一种可穿戴的高密度聚合物微针阵列（Polymeric Microneedle Array-based，PMNA）传感贴片用于皮肤间质液pH水平的检测，皮肤间质液pH值水平的信息可作为多种病理生理状况的生物标志物，并可作为可穿戴传感器校准的标志物。实验表明PMNA的p H检测范围为4.0～8.6，灵敏度为62.9mV／pH单位，准确度为±0.036pH单位，此外，在小鼠身上的测试证明了PMNA能够实时读取透皮pH。

唾液是一种易获取的生物体液，具有丰富的电解质、代谢物和蛋白质生物标志物等成分，唾液生物标志物不仅有助于诊断心血管疾病、细菌或病毒感染，还有助于诊断癌症、糖尿病或阿尔茨海默病［22，23］。基于唾液的微型可穿戴平台是将电化学传感器模块连接到牙齿装饰装置上的小型化电路（包括一个柔性印刷电路板），用于口腔内监测多种重要的疾病生物标志物，并通过微控制器连接和启用蓝牙的设置，从便携式无线显示器（如手机、iPad、笔记本电脑）的定制应用程序中获得这些标志物［24］。现有的可穿戴设备大都将传感模块装载在牙套上，主要以葡萄糖、酒精等为检测目标，基于葡萄糖传感器的口腔牙套为糖尿病患者的管理提供了一种非限制性、无创的唾液葡萄糖监测方法［25］，例如Castro等［26］介绍了微流控设备（Microfluidic paper-based devices，PADs）集成到护齿牙套，见图5，作为可穿戴式传感器用于血糖监测，μPADs包含两个葡萄糖和亚硝酸盐检测区和一个由微流控通道连接的采样区。初步研究表明μPADs在0～2.0mmol／L和0～400μmol／L 范围内均呈线性（R2≥0.994）。从健康个体和先前被诊断患有牙周炎或糖尿病的患者中收集唾液样本，然后用所提出的μPADs进行分析，结果发现，使用μPADs从糖尿病患者收集的唾液中发现了更高的葡萄糖浓度，从牙周炎患者收集的唾液中发现了更高的亚硝酸盐浓度，与预期一致。此微流控设备为唾液诊断提供了巨大的潜力，使其集成到硅胶护齿器中成为可能。

图5 护齿牙套

除牙套外，还有用于特殊场合的可穿戴设备，例如Mishra等［27］研发的一种环状可穿戴电化学传感装置，如图6所示，用于同时检测唾液中的四氢大麻酚和酒精。基于环状的传感平台在环盖上包含伏安四氢大麻酚传感器和安培酒精生物传感器，以及嵌入在环壳内的无线电子设备。在每次唾液检测后，通过对准安装在电子板上的弹簧负载销与传感电极的电流收集器来快速更换一次性传感电极环帽，四氢大麻酚和酒精可以在3min内对同一稀释的唾液样本进行检验，没有串扰，也没有唾液基质的干扰。新型的可穿戴环形传感器平台可以帮助执法人员在交通拦截中对司机进行筛查。

图6 环状可穿戴电化学传感装置

尿常规检查有非常重要的临床诊断意义，对尿液中可能存在的葡萄糖、蛋白质和多种特异性生物标志物的检测可以直接参与诊断诸如糖尿病等多种疾病。虽然尿液含有较多的生物标志物，但基于尿液的可穿戴医疗设备较少，可能的原因是目标群体较少，基本以尿失禁、重症昏迷等无法自主控制排尿的患者为主。现有的成品大都以纸尿裤、内衣等为载体，葡萄糖为主要检测目标，将尿液检测传感体统集成而来，例如Fan等［28］开发的可穿戴的自供电生物传感器，用于感知尿液中的葡萄糖。该生物传感器由于酶的催化特异性和耐受性，以及合理的生物传感器设计和稳定的催化微环境，表现出良好的选择性、重复性和长期储存稳定性，与纸尿裤集成的生物传感器对人工尿液样品葡萄糖的回收率在95.6%～105.9%，表明对真实样品的测定有很好的前景。

除了用于检测葡萄糖外，Zhou等［29］也介绍了一种新型的可穿戴和低成本的设备，用于葡萄糖、白细胞和亚硝酸盐的定性筛选，以及用于尿液样本中血液和蛋白质的半定量分析。该装置可以贴在纸尿裤上，通过APP读取检测结果。预诊断结果表明，应用程序识别尿样中的五种生物标志物的准确性很高，这使其成为一种有前途的疾病筛查工具，特别是在老年人保健方面。

基于体液的可穿戴医疗设备是近十年发展起来的，由于其具有长时间检测的能力而广受国内外学者关注。在其迅速发展的同时，在其功能、形态、安全方面表现出一定的不足，首先是体液污染风险，例如汗液、尿液和收集流出眼睛的泪液时有潜在的体液污染风险，会让其监测结果的准确性存在疑虑；
其次是安全性问题，例如利用隐形眼镜监测泪液，会有感染及损伤眼睛的可能；
最后，所有的基于体液的设备都存在能源供应问题，现有的能源供应尚不能提供足够的能源支持长时间监测。

基于以上不足，对基于体液的可穿戴医疗设备进行初步的展望，首先，现有的设备大都存在能源和污染问题，而间质液相比于其他体液，其成分与血液相似且不存在污染问题，因此，未来基于间质液的设备会得到较大发展；
其次，对于能源问题，考虑其安全性和持久性，可以考虑基于人体燃料的能源和基于芯片的电池，但其还处于实验阶段，需要得到较长时间的安全性验证才能得到应用；
最后，单一的体液所监测的信息有限，因此体液与体液或体液与血液相结合的多传感设备在未来也会有一定的发展空间。

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