多发性骨髓瘤CAR-T细胞治疗后并发肺结核一例

薛人伟 蒋慧芳 陶叠宏 蒋玉霞 吴海英

CAR-T细胞治疗也称嵌合抗原受体T细胞免疫疗法,是目前临床上针对肿瘤的一种新型免疫细胞精准靶向治疗技术。CAR-T细胞治疗后并发感染很常见,但病原微生物的诊断和确认通常是困难的。在一项临床研究中,仅在72%的弥漫大B细胞淋巴瘤CAR-T细胞治疗后并发感染的患者中鉴定出病原微生物(60%细菌,92%病毒,50%真菌)[1]。笔者报道了1例复发难治多发性骨髓瘤患者CAR-T细胞治疗后并发肺结核的临床诊治过程,并复习相关文献,以提高临床医师对CAR-T细胞治疗后并发结核分枝杆菌感染的警惕性。

患者,男,72岁,主诉“乏力1月余”,于2019年11月至浙江省某三级甲等医院就诊,经骨髓涂片、血尿免疫固定电泳、流式细胞术检查,最终确诊多发性骨髓瘤,在该院予硼替佐米+地塞米松+来那度胺方案联合化疗,具体诊疗过程不详。

2019年12月2日患者转至我院(浙江省立同德医院)进一步治疗。入院查体：贫血貌,浅表淋巴结未及肿大,心律齐,各心脏瓣膜听诊区未闻及病理性杂音及心包摩擦音,双肺呼吸音清,未闻及干湿啰音及胸膜摩擦音,腹平软,无压痛、反跳痛及肌紧张,双下肢无水肿。患者既往体健,否认结核病、糖尿病及其他病史。转至我院后先后予硼替佐米+地塞米松+环磷酰胺、硼替佐米+地塞米松、硼替佐米+顺铂+表阿霉素+环磷酰胺+依托泊苷+地塞米松等方案化疗,期间曾获得完全缓解。2021年6月7日于我院复查骨髓常规：原始浆细胞及幼稚浆细胞占65%,提示疾病复发。患者先后经多种方案化疗后,疾病仍复发,考虑患者为复发难治多发性骨髓瘤。

2021年7月5日患者接受浙江生研生物科技有限公司提供的CD38联合B细胞成熟抗原(BCMA)的双抗体CAR-T细胞,在武汉某医院行CAR-T细胞治疗,在行CAR-T细胞治疗前已完善EB病毒、结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)检测等相关筛查,均为阴性。CAR-T细胞治疗回输后2周内有细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS)反应,期间患者出现发热伴意识障碍,给予糖皮质激素等治疗后好转。患者在我院CAR-T细胞治疗1年前(2020年7月5日)、2个月前(2021年4月17日)、半个月前(2021年6月9日)分别行胸部CT扫描时均未见明显炎症灶,且未见纵隔内肿大淋巴结。2021年8月7日(CAR-T细胞治疗1个月后)复查胸部CT扫描,提示纵隔内见多发小淋巴结,但未见明显炎症灶(图1,2)。2021年8月22日流式细胞术检查提示CD45设门中未检出浆细胞(<0.01%)。患者经过此次CAR-T细胞治疗之后,疾病评价完全缓解,于2021年8月25日出院。患者出院后停用所有药物,居家期间偶有发热,无咳嗽、咳痰,无盗汗,无明显消瘦等症状,未予重视和进一步检查,期间未复查胸部CT扫描。

图1～8 患者,男,72岁,主诉“乏力1月余”,于2019年11月于浙江某三甲医院就诊。图1、2为2021年8月7日患者胸部CT扫描图像,图1肺窗未见明显炎症灶,图2纵隔窗内见多发小淋巴结。图3、4为2022年2月14日患者胸部CT扫描图像,图3肺窗可见两肺多发斑片影,边界不清,两肺多发实性结节及条索影,双肺散在炎症病灶;图4纵隔窗内见多发小淋巴结。图5、6为2022年7月22日胸部CT扫描图像,图5可见两肺多发斑片影,部分边界不清;两肺多发实性结节及条索影,部分边缘欠清,与2022年2月14日胸部CT扫描图像对比斑片影在原有的基础上增多,肺部炎症进展;图6纵隔窗内见多发小淋巴结。图7、8为2022年9月14日患者胸部CT扫描图像,图7肺窗可见两肺多发斑点影,部分边界不清,两肺多发实性结节及条索影,部分边缘欠清,两肺散在炎症病灶较前吸收好转;图8纵隔窗内见多发小淋巴结

2022年2月14日患者出现反复腰痛、低热,无咳嗽、咳痰及盗汗等症状,再次于我院治疗。胸部CT扫描提示两肺可见多发斑片影,边界不清,两肺多发实性结节及条索影,纵隔内见多发小淋巴结,双肺散在炎症病灶(图3,4),考虑CAR-T细胞治疗后并发肺部感染。经美罗培南联合卡泊芬净抗感染治疗和地塞米松抗炎治疗后,发热症状好转,但炎症指标超敏C反应蛋白无明显下降,考虑可能为糖皮质激素致体温降低。2022年7月22日患者出现反复发热2周,无咳嗽、咳痰,无盗汗,无明显消瘦,再次入我院治疗。查血红细胞沉降率为160 mm/1 h;复查胸部CT扫描提示两肺可见多发斑片影,部分边界不清,两肺多发实性结节及条索影,部分边缘欠清晰,与2022年2月14日胸部CT扫描图像对比,斑片影在原有基础上增多,肺部炎症进展,纵隔内见多发小淋巴结(图5,6)。予美罗培南、伏立康唑抗感染治疗后,发热未见好转,经呼吸科会诊后考虑结核分枝杆菌感染可能,建议筛查。2022年7月25日于我院行T-SPOT.TB检查,结果为阳性;结核分枝杆菌DNA检测(TB-DNA)阳性,遂转至杭州市某结核病定点医院治疗。患者于结核病定点医院查痰结核分枝杆菌涂片为阳性;GeneXpert MTB/RIF检测为结核分枝杆菌复合群阳性,利福平敏感,确诊继发性肺结核(上中下/上中下,分子生物学阳性,初治)。2022年8月 5日患者于结核病定点医院开始行异烟肼+莫西沙星+吡嗪酰胺治疗,发热减轻。抗结核治疗1个月后连续4次痰培养阴性。患者在结核病定点医院住院治疗期间多次输注血浆、红细胞悬液及血小板,骨髓涂片提示多发性骨髓瘤复发,于2022年8月23日在结核病定点医院予卡非佐米联合泊马度胺化疗,以控制原发病(多发性骨髓瘤)。2022年9月14日复查胸部CT扫描,显示炎症灶较2022年7月22日明显减少,纵隔内见多发小淋巴结(图7,8)。

多发性骨髓瘤是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病,目前仍无法治愈,其治疗方式包括化疗、自体造血干细胞移植,以及CAR-T细胞治疗等[2]。CAR-T细胞疗法是从患者外周血中分离出T淋巴细胞,在体外将识别肿瘤特异性抗原的T细胞进行纯化、培养与扩增。这种通过基因编辑手段改造而来的CAR-T细胞,能够精准识别、结合并清除带有特殊靶点的肿瘤细胞[3]。CAR-T细胞治疗目前主要应用在恶性血液病中,包括白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等。据报道,BCMA是目前疗效最好的CAR-T靶点,接受抗BCMA CAR-T细胞治疗的总体有效率在80%以上,完全缓解率在50%以上,无进展生存期超过12个月[4]。这为复发难治多发性骨髓瘤的治疗带来了突破性进展。尽管CAR-T细胞治疗具有出色的抗肿瘤作用,CAR-T细胞疗法也可能引起独特的甚至严重的免疫相关不良反应,常见的免疫相关不良反应主要有CRS和免疫细胞相关神经毒性综合征。CAR-T细胞治疗还可以导致感染、血细胞减少和弥散性血管内凝血等不良反应[5]。CAR-T细胞治疗后并发感染很常见,但微生物学诊断和确认通常是困难的[1]。CAR-T细胞治疗后并发的细菌感染报道包括艰难梭菌、链球菌、葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等,并发的真菌感染报道包括念珠菌和曲霉菌等,并发的病毒感染报道包括冠状病毒、巨细胞病毒、流行性感冒病毒、乙型肝炎病毒、EB病毒等[6-9]。

接受CAR-T 细胞治疗的患者由于先前的免疫抑制、淋巴细胞化疗减少、托珠单抗和(或)类固醇治疗独特的毒性、低丙种球蛋白血症和长期血细胞减少,导致感染风险增加[10]。同时,由于先前的免疫抑制,加上血细胞减少,常造成患者免疫力低下[11],而免疫力低下者又是结核分枝杆菌易感人群[12],因此,CAR-T细胞治疗后的患者是肺结核的易感人群。本例患者既往无结核病病史,在行CAR-T细胞治疗前,先后经多种化疗方案化疗,疾病仍复发,考虑为复发难治多发性骨髓瘤,可能由于CAR-T细胞治疗对患者的免疫抑制,同时先前的多次化疗造成患者淋巴细胞化疗减少等因素导致其CAR-T细胞治疗后免疫力低下,因此对结核分枝杆菌易感。患者在行CAR-T细胞治疗前胸部CT扫描未见明显炎症病灶,T-SPOT.TB检测为阴性,在CAR-T细胞治疗后半年的复查中发现肺部有斑片状影,考虑CAR-T细胞治疗后并发肺部感染,经美罗培南联合卡泊芬净抗感染治疗和地塞米松抗炎治疗后,发热症状好转,但炎症指标超敏C反应蛋白无明显下降,考虑可能为糖皮质激素致体温降低,所以在未明确诊断病因前应慎用激素,以免掩盖病情,延误治疗。再次时隔半年左右,患者肺部斑片状影在原有的基础上明显增加,肺部炎症进展,予美罗培南和伏立康唑抗感染治疗后,发热却未见好转,后在痰中找到结核分枝杆菌,并到结核病定点医院进一步检查,才最终确诊肺结核。恶性血液病患者在接受CAR-T细胞治疗后由于免疫力低下是肺结核的易感人群,因此,临床医生应十分警惕结核分枝杆菌感染,重视胸部CT扫描的及时复查,如经常规抗感染治疗后未见好转,应进行痰培养、结核分枝杆菌DNA检测等,以明确诊断患者是否并发肺结核,从而做到早期诊断,早期治疗。患者确诊肺部结核后,经抗结核治疗后胸部CT扫描示炎症灶明显减少,发热好转,同时住院期间多次输注血浆,提高了免疫力,并经卡非佐米联合泊马度胺化疗控制原发病。因此,当CAR-T细胞治疗后的恶性血液病患者并发肺结核时,在控制原发病的同时,应尽可能提高患者的免疫力,根据其病情选择合适的抗结核治疗方案。

通过本病例的诊疗经过,不仅可以提高临床医生对CAR-T细胞治疗后并发肺结核的认识,同时可以提高临床医生对CAR-T细胞治疗后并发结核分枝杆菌感染的警惕性。恶性血液病患者在行CAR-T体细胞治疗之前可行T-SPOT.TB等检查筛查结核,对于T-SPOT.TB阳性的恶性血液病患者,可在CAR-T细胞治疗之前预防性应用异烟肼[13]。同时,在接受CAR-T细胞治疗后如果出现肺部感染,在经常规抗感染治疗后未见明显好转,应警惕结核分枝杆菌感染,重视复查胸部CT扫描,同时进行更为积极的检查,包括痰培养,T-SPOT.TB检测,结核分枝杆菌DNA检测,或者到结核病定点医院进一步检查,以排查结核分枝杆菌感染。恶性血液病患者CAR-T细胞治疗后免疫力低下,是肺结核的易感人群,所以对于经CAR-T细胞治疗后并发肺结核的恶性血液病患者,在控制原发病的同时,应尽可能提高患者的免疫力。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献薛人伟：酝酿和设计实验、实施研究、采集数据、分析/解释数据、起草文章、对文章的知识性内容作批评性审阅、统计分析;蒋慧芳、蒋玉霞和吴海英：分析/解释数据、对文章的知识性内容作批评性审阅、指导;陶叠宏：对文章的知识性内容作批评性审阅、指导

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