Beclin1在自噬中的作用机制及其蛋白修饰的研究进展

张学文，吴念平 综述，周策凡，唐景峰 审校

1.湖北工业大学生物工程与食品学院，湖北 武汉 430068；
2.湖北工业大学科技部／教育部细胞调控与分子药物学科“111”引智基地，湖北 武汉 430068

自噬是指将细胞内成分传递给溶酶体进行降解的过程［1］，即将受损和衰老的细胞器、异常积累的蛋白质包裹，与溶酶体融合形成自噬溶酶体，将内含物降解生成脂肪酸、氨基酸和ATP 底物。这些产物可用于补充机体损耗，在生理水平上调节细胞内重要成分的更新，促进细胞代谢［2］。自噬在进化上高度保守，对病理条件下多种自噬相关基因具有重要调控功能。目前发现自噬可分为巨自噬（以下简称为自噬）、微自噬和由分子伴侣介导的自噬3种类型［3］。自噬过程可分为自噬诱导阶段、成核过程、自噬体的延伸、自噬溶酶体成熟和裂解5个阶段。在自噬初期，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mechenistic target of rapamycin，mTOR）、AMP激活的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）信号通路、UNC-51类自噬激活激酶1（unc-51-like kinase 1，ULK1）复合体（ULK1-FIP200-ATG13）和自噬特异性复合体（autophagy-specific class Ⅲphosphatidylinositol 3-kinase complex，PtdIns3K-C）发挥核心作用，其中PtdIns3K-C 主要包括B 细胞淋巴瘤-2蛋白相互作用中心卷曲螺旋蛋白1（B-cell lymphoma-2-interacting myosin-like coiled-coil protein 1，Beclin1）、磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基3（phosphatidylinositol 3-kinase catalytic subunit type 3，VPS34／PIK3C3）、磷酸肌醇3-激酶调节亚基4（phosphoinositide 3-kinase regulatory subunit 4，P150／PIK3R4）等。正常条件下，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mechanistic target of rapamycin complex 1，mTORC1）通过对ULK1的Ser638位点进行磷酸化，抑制ULK1复合体组装，当AMPK信号通路被激活，AMPK通过抑制mTORC1活性间接激活自噬［4］；
另外，AMPK 不 仅可 绕 过mTORC1 直 接激活ULK1，还可通过磷酸化下游ULK1和Beclin1来激活自噬。激活自噬后，ULK1介导下游PtdIns3K-CBeclin1 Ser15、VPS34 Ser249、ATG14 Ser29 位点的磷酸化，刺激磷脂酰肌醇3-磷酸（phosphatidylinositol 3-phosphate，PI3P）的合成［5］。PtdIns3K-C 除了作用于膜泡成核，还可富集ATG16-ATG12-ATG5调节该复合物的活性及微管相关蛋白1 轻链3（microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3）等，作用于吞噬泡的伸展和扩张。

自噬失调可导致细胞内积累异常蛋白或功能不良的细胞器，引起自身免疫缺陷、肌肉营养不良、代谢综合征和神经退行性病变等疾病［6］。且过度自噬可使细胞死亡，在心肌缺血和脑缺血部位可见由于过度自噬造成的损伤［7］。自噬的稳定对机体正常运转、生物合成、组织重塑及环境适应等至关重要。Beclin1在自噬通路中处于中心节点，与多种蛋白相互作用调控自噬体形成与成熟，且与人类肿瘤的发生和发展过程密切相关。因此，本文主要就Beclin1 在自噬中的作用机制及其蛋白质修饰的研究进展作一综述，以期为肿瘤自噬靶向药物的研究提供参考。

Beclin1 与酵母自噬基因Atg6高度同源，由450个氨基酸组成，该蛋白含有12 个外显子，位于人类17 号染色体的长臂上［8］。20 世纪90 年代末，Beclin1作为一种卷曲蛋白被发现，是B 细胞淋巴瘤-2 蛋白（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的直接相互作用体［9］。

Beclin1 在自噬中参与膜转运和重组过程，处于可调控的关键节点，与多个自噬因子相互作用调控自噬通路，主要通过3 个结构域与其他蛋白结合形成多个复合体，分别是蛋白结构N-末端的Bcl-2 结合部位（Bcl-2 homology domain 3，BH3）、中心卷曲螺旋结构（coiled-coil domain，CCD）和C-末端进化保守区（evolutionarily conserved domain，ECD）。Beclin1 还包含1个短的富含亮氨酸的核输出序列，该部位突变会干扰自噬和抑制肿瘤生成。根据Beclin1 晶体结构分析，其BH3 结构域形成了两亲螺旋，与Bcl-2 的保守疏水沟槽区域相结合，其中BH3 与CCD 结构域介导对Beclin1 自身的相互作用和二聚体的形成［10］。ECD 表面环的顶端含有3 个与脂质膜结合芳香族氨基酸，导致膜和脂质体变形，ECD 结构域在介导自噬和抑制肿瘤生成中发挥至关重要的作用［11-12］。

Beclin1作为形成自噬体的必需蛋白和自噬通路的反应中间体，与其他自噬相关蛋白相互作用，组成了多条复杂的信号通路，直接或间接影响自噬及肿瘤的反馈调节。

2.1 Bcl-2 Bcl-2是Bcl-2抗凋亡蛋白家族成员之一，含有小段保守（约20个残基）的Bcl-2同源结构域，转录活性可通过其自身启动子和定位于14q+染色体上的免疫球蛋白重链基因增强子的重链位点JH区域（heavy chain joining）激活。过表达Bcl-2不会促进细胞增殖，但可阻止细胞凋亡，Bcl-2与其他促凋亡蛋白相互作用决定细胞对凋亡刺激的敏感性［13］。Bcl-2和B 细胞淋巴瘤-超大式蛋白（B-cell lymphoma-extra-large，Bcl-XL）可与Beclin1的BH3结构域相互作用，使PtdIns3K-C的行程受阻而抑制自噬的发生。在营养缺乏等应激条件下，Beclin1与Bcl-2解聚，促进自噬［14］，但Bcl-2促凋亡蛋白家族中的Bid、BAD等可抑制Beclin1和Bcl-2的相互作用，表明Beclin1 BH3结构域可被其他Bcl-2家族蛋白竞争性结合，从而调控Beclin1 的功能。另外，Beclin1自身可形成同源寡聚体，有助于Beclin1与其他蛋白的相互作用。

PATTINGRE 等［15］报道，在心肌缺血的条件下，C-Jun N-末端激酶1（c-jun N-terminal kinase 1，JNK1）使Bcl-2 N-末端的3 个氨基酸残基（Thr69、Ser70、Ser87）磷酸化，促进其与Beclin1解离。另外，ZALCKVAR等［16］报道，死亡相关蛋白激酶1（death-associated protein kinase 1，DAPK1）可使Beclin1 的BH3 结构域内Thr119位点磷酸化，破坏Beclin1 与Bcl-XL 结合，增加自噬体形成。以上两种机制均可消除Bcl-2 家族对Beclin1 的抑制作用，从而激活自噬。在营养饥饿条件下，Bcl-2 相关永生基因-1（Bcl-2 associated atha-nogene-1，Bag-1）会与Beclin1的磷酸化Thr119 位点相互作用［17］。ZHOU 等［18］报道，丝氨酸／苏氨酸／酪氨酸激酶1（serine／threonine／tyrosine kinase 1，STYK1）除了可激活AKT使GSK3β失活外，还可对Beclin1的Ser90 位点进行磷酸化，减少Beclin1 与Bcl-2 的相互作用，进而激活自噬通路。ZHANG 等［19］报道，AMPK可对Beclin1 的Thr388 位点进行磷酸化，以减少Beclin1 与Bcl-2 的相互作用，增强Beclin1与VPS34和ATG14的结合。但MAEDMA等［20］研究表明，哺乳动物STE20 类激酶1（mammalian STE20-like kinase 1，MST1）对Beclin1 的Thr108 位点磷酸化反而会增强Beclin1 与Bcl-2 的相互作用，稳定Beclin1 同源二聚体，抑制磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）活性从而抑制自噬。上述结果表明，多种激酶通过对Beclin1 或Bcl-2 的磷酸化修饰来促进或抑制二者的结合，使Beclin1 在自噬中发挥不同的作用，见图1。

图1 Beclin1与Bcl-2／Bcl-XL的调控关系Fig.1 Regulatory relationship between Beclin1 and Bcl-2／Bcl-XL

2.2 自噬特异性复合体Ⅰ／Ⅱ（PtdIns3K-C1／2）Beclin1参与自噬体的形成及与溶酶体融合，在自噬通路中主要形成2 种不同的复合体，分别是自噬特异性复合体Ⅰ和自噬特异性复合体Ⅱ［21］。在PtdIns3K-C1中，Atg14 连接Beclin1、Vps34 和Vps15 复合体，招募其他自噬相关蛋白，刺激PI3P 的合成进而促进自噬体形成，而在PtdIns3K-C2中，抗紫外辐射相关基因蛋白（UV-radiation resistance associated gene，UVRAG）连接Beclin1、Vps34 和Vps15 复合物体，促进内吞转运和自噬溶酶体的成核［22］，Vps34在胞浆内与Vps15形成复合物，激活自噬后，通过ECD 和CCD 结构域结合Beclin1 形成复合体［23］，招募其他效应蛋白介导自噬和膜运输功能［24］。Atg14 和UVRAG 可与Beclin1竞争性结合，在不同细胞膜转运步骤中参与对自噬的调控。

Beclin1 与其他蛋白结合形成复合体，通过改变Beclin1活性及与其他自噬相关蛋白的相互作用破坏PtdIns3K-C 稳定性。ZHOU 等［18］研究表明，STYK1与PtdIns3K-C1复合体结合形成二聚体，促进PtdIns3K-C1复合体的组装，进一步促进自噬体的形成。有文献报道，含有RUN 结构域和富含半胱氨酸结构域的Beclin 1相互作用蛋白（RUN domain and cysteine-rich domain containing Beclin 1-interacting protein，RUBCN）通过与VPS34 的RUN 结构域相互作用抑制了PtdIns3K-C2的脂质激酶活性［25］，还可靶向结合Beclin1的ECD 结构域来抑制自噬［26］。CHEN 等［27］报道，肿瘤蛋白p53 的结合蛋白（apoptosis-stimulating p53 protein 2，ASPP2）能与Beclin1的CCD结构域结合，过表达ASPP2可降低Beclin1与VPS34的相互作用，并抑制VPS34激酶活性，导致PtdIns3K-C2的组装被破坏。KIM 等［28］研究表明，在葡萄糖饥饿的条件下，AMPK可上调PtdIns3K-C 的活性，通过磷酸化Beclin1 的Ser91 和Ser94 位点来激活自噬。ZHAO 等［29］报道，AMPK磷酸化后活化了蛋白C激酶受体1（receptor for activated C kinase 1，RACK1），诱导其与Beclin1、VPS15和ATG14结合，促进PtdIns3K-C1 复合体的组装，间接促进自噬。

Beclin1 作为一个适配器，可招募自噬相关蛋白形成PtdIns3K复合体。Beclin1的缺失或与其他蛋白结合可使Beclin1 复合体解离，并对VPS34 激酶活性、自噬途径和内吞转运造成损害，可见在PtdIns3K复合体中，Beclin1发挥着重要的调控作用，见图2。

图2 Beclin1与PtdIns3K-C的调控关系Fig.2 Regulatory relationship between Beclin1 and PtdIns3K-C

2.3 Beclin1调控自噬的激活分子（activating molecule in Beclin1-regulated autophagy，Ambra1） Ambra1 含有1 300个氨基酸，其蛋白序列中除了含有3个WD40结构域外，无其他可识别的结构域。这些结构域可使Ambra1与DNA、多肽和其他蛋白质相互作用，具有激活或抑制自身功能。Ambra1 在低等真核生物中不存在，但在脊椎动物中高度保守。过表达Ambra1可上调自噬水平，降低细胞增殖、迁移等。FIMIA等［30］研究表明，Ambra1直接与Beclin1结合，可增强VPS34激酶活性及Beclin1 与VPS34 的相互作用，促进自噬体的形成，从而引起自噬。DI 等［31］进一步研究表明，Ambra1 与Beclin1 结合的目的是将Beclin1 与动力蛋白复合体进行整合，Ambra1 与动力蛋白轻链1／2（DLC1／2）区域特异性结合，形成复合体，自噬激活时，Ambra1 从复合体上解离，与定位于内质网的Beclin1结合，导致吞噬泡聚集。XIA 等［32］报道，在机体正常情况下，Ambra1 优先与Bcl-2结合，营养缺乏时与Bcl-2解离，与Beclin1结合，增加Vps34的活性。NAZIO等［33］报道，mTORC1 可通过磷酸化Ambra1 的Ser52位点间接影响PtdIns3K-C的稳定性，负调控自噬。

2.4 ULK1 ULK1 与酵母Atg1 激酶同源，是多亚基丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，可与ATG13、FIP200组成ULK1 复合体，是自噬小泡重要的组成部分［34］。KIM等［35］报道，AMPK 可直接激活或间接通过mTORC1激活ULK1，发挥对下游PtdIns3K-C 的调控。AMPK通过磷酸化ULK1的Ser317和Ser777位点激活ULK1激酶活性，mTORC1 通过对ULK1 的Ser757 位点的磷酸化干扰ULK1 和AMPK 的相互作用。PUENTE等［36］报道，mTORC1 在Ser258位点对ATG13磷酸化进一步抑制ULK1 的激酶活性。RUSSELL 等［37］研究表明，营养缺乏时，溶酶体表面的mTORC1 被抑制，使ULK1 和ATG13 快速去磷酸化，导致ULK1 激酶激活，ULK1 通过磷酸化Beclin1 的Ser15 和Ser30 位点使Beclin1 从Bcl-2 中解离；
ULK1 还可磷酸化ATG14的Ser29 位点，通过增强ATG14 与Beclin1 的结合和PtdIns3K-C1 的形成来促进自噬蛋白向自噬小泡的定位［37-38］。

2.5 高迁移率族蛋白B1（high mobility group box1，HMGB1） HMGB1是染色质相关的非组蛋白，包含2个带正电荷的结构域和带负电荷的羧基端，其活性取决于其细胞内定位和翻译后修饰。研究表明，小鼠胚胎成纤维细胞或肿瘤细胞中缺失HMGB1可显著降低自噬水平，氧化应激可促进HMGB1的核异位从而增强自噬［39］。TANG等［40］报道，HMGB1可保护Beclin1免受钙蛋白酶的裂解，减轻炎症导致的细胞损伤。HMGB1可与Beclin1相互作用，其C106S突变体可进一步增强与Beclin1 的结合，导致Bcl-2 与Beclin1 分离，但其C23S和C45S突变体不能结合Beclin1，失去了介导自噬的能力。KANG等［41］研究表明，在细胞核中，HMGB1通过上调热休克蛋白27（heat shock protein 27，HSP27）的表达来诱导自噬；
在细胞质中，HMGB1通过激活PtdIns3K-C1促进自噬。HMGB1通过胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）途径促进Bcl-2 磷酸化，抑制Beclin1 与Bcl-2 的相互作用，使Beclin1 从Bcl-2 中解离，诱导自噬。上述结果表明，HMGB1 介导Beclin1 的调节，使Beclin1 不受Bcl-2 的抑制，参与PtdIns3K-C的组装而促进自噬。

尽管Beclin1 不是激酶，但其在自噬过程中受激酶介导的蛋白修饰作用，Beclin1 蛋白修饰会影响其活性及与其他自噬相关蛋白的相互作用。Beclin1通过翻译后修饰的调控主要涉及磷酸化和泛素化的蛋白修饰功能。

3.1 Beclin1的磷酸化修饰 自噬相关激酶可对Beclin1的丝氨酸位点进行磷酸化修饰。WANG 等［42］报道，致癌激酶AKT 可在Ser234、Ser295 位点使Beclin1 磷酸化，促进Beclin1 与14-3-3 蛋白（一种中间丝蛋白）的中间丝复合体形成，导致其与细胞骨架隔离，降低Beclin1 参与PtdIns3K-C1 的组装和Vps34 的激酶活性。QIAN 等［43］报道，乙酰化的磷酸甘油酸激酶（phosphoglycerate kinase 1，PGK1）介导Beclin1的Ser30 位点磷酸化，可增强VPS34 与磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）结合，从而促进PtdIns3K-C1 的组装。WEI等［44］研究表明，MCF7乳腺癌细胞中，丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）家族中的2 个成员MK2 和MK3 可对Beclin1 的Ser90位点进行磷酸化，但Bcl-2 与Beclin1 结合可阻断其Ser90 位点磷酸化，该位点磷酸化可促进饥饿条件诱导的自噬和有效抑制肿瘤。LI 等［45］报道，钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ（calcium／calmodulin-dependent protein kinaseⅡ，CaMKⅡ）也可在Ser90 处直接磷酸化Beclin1，促进K63连接的Beclin1泛素化及Beclin1和Bcl-2 解离，从而激活自噬。DAPK 是一种钙蛋白调节的Ser／Thr 激酶家族成员，通过与LC3 结合刺激自噬和膜起泡，Beclin1 是DAPK 的磷酸化底物。FUJIWARA 等［46］报道，Beclin1 的Ser90 位点磷酸化可促进自噬，蛋白磷酸酶2A（protein phosphatase 2A，PP2A）去磷酸化其Ser90 位点，而DAPK3 也可通过Ser90位点直接磷酸化Beclin1来控制自噬，但并未发现PP2A和DAPK3二者之间的相关性。

另有研究表明，由长臂9 号染色体的c-ABL基因易位至22 号染色体长臂上的断点集中区（breakpointconcentration region，BCR）产生的融合产物BCR-ABL激酶，可直接与Beclin1 相互作用，磷酸化其Tyr233、Tyr352 位点，减少Beclin1 与UVRAG、VPS15、VPS34和ATG14 的相互作用，同时增加与RUBICON 结合，抑制自噬［47］。TAN等［48］报道，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）结合配体后可促进与Beclin1 的相互作用，通过磷酸化Beclin1 的Tyr229、Tyr233、Tyr352 位点促进Beclin1 同源二聚体的形成及与RUBCN 结合，降低自噬水平。另外，黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）通过磷酸化Beclin1的Tyr233位点限制Beclin1与Atg14的结合，减少Beclin1依赖的自噬小体形成，进而抑制自噬［49］。

3.2 Beclin1的泛素化修饰 Beclin1还可通过泛素化修饰调控自噬。根据Beclin1 泛素化连接的位点和泛素化类型，参与调节自身的降解过程及与其他蛋白的相互作用，S 期激酶相关蛋白2（S-phase kinaseassociated protein 2，SKP2）作为E3连接酶，可对Beclin1的Lys402位点进行k48连接的泛素化，从而促进其蛋白酶体降解和减少自噬水平。抑制SKP2 可增加Beclin1 表达水平，研究表明，Beclin1 是E3 连接酶SKP2的靶点，该靶点与MERS-CoV 和SARS-CoV-2 感染所产生的毒性有关，可用于宿主导向的抗病毒药物展开研究［52］。LI等［53］报道，E3泛素连接酶CUL3（cullin 3）可与Beclin1相互作用，促进Beclin1 的k48 连接的多聚泛素化，使自噬活性降低，促进肿瘤细胞的增殖。SHI 等［54］报道，肿瘤坏死因子受体相关因子6（tumor necrosis factor receptor-associated factor 6，TRAF6）介导Beclin1 的k63 连接的泛素化，其BH3 结构域内的Lys117 位点是k63 连接泛素化的主要位点，可促进Beclin1 寡聚化，有助于自噬体形成。另外，干扰素γ和白细胞介素-1也可诱导K63连接的Beclin1泛素化并诱导自噬。去泛素化酶A20可逆转该过程，降低k63连接的Beclin1泛素化及自噬水平。XIA等［32］研究表明，在饥饿条件下，Ambra1 可促进Beclin1 的Lys437 位点的k63 连接泛素化，增强其与Vps34 结合和Vps34激酶活性，而奥二综合征蛋白和SCAR 同系物（Wiskott-Aldrich syndrome protein and SCAR homologue，WASH）可与Beclin1 相互作用，抑制Beclin1 的泛素化水平，导致非泛素化的Beclin1无法与Vps34结合，使Vps34 的磷酯酰激酶失活而抑制自噬。研究表明，泛素特异性蛋白酶（ubiquitin-specific protease，USP）家族中的USP10、USP13 可对Beclin1 去泛素化以维持在自噬中Beclin1 的稳定性，免受蛋白酶体降解［55］。JIN 等［56］报道，USP19可作为自噬的正调节剂，过表达USP19 促进自噬通量，USP19 在Lys437 处去除Beclin1 的K11 连接泛素链（K11 连接的泛素化是Beclin1 降解的标志）来稳定Beclin1 活性，并以Beclin1依赖的方式负调控Ⅰ型干扰素信号通路和抗病毒免疫。

因此，Beclin1 活性受多种方式磷酸化和泛素化的调控，进而调节自噬水平。Beclin1 蛋白修饰汇总见表1。

表1 Beclin1蛋白修饰汇总表Tab.1 List of Beclin1 protein modifications

研究表明，自噬蛋白Beclin1 对肿瘤的影响具有双重作用。早期阶段Beclin1 可预防基因突变，提高基因组的稳定性，调节自噬活性，抑制肿瘤的形成，但随着肿瘤细胞的转移，自噬被异常激活，为肿瘤细胞在营养缺乏和缺氧的环境中提供分子底物，促进线粒体稳态，防止细胞凋亡，免受缺氧、放疗、化疗药物的损伤及在上皮细胞到间质细胞转化和转移过程中促进生存等［57-58］。在这两种情况下，自噬障碍与肿瘤发生有较大相关性。因此，阐明Beclin1 在自噬中的作用机制与肿瘤的关系有助于肿瘤治疗。有报道表明，在Beclin1 的单等位基因缺失的小鼠模型中发现了多种器官的癌变，可导致染色体的不稳定性上升，增加了小鼠肿瘤的发病机率［59］。还有研究证明，Beclin1 具有调节小鼠神经元健康、皮肤发育，肠道屏障等功能［60-61］。在人类前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌等中可见Beclin1 单等位基因缺失和Beclin1 表达水平下调的现象［62］，这可能由于Beclin1 在不同类型肿瘤中发挥不同作用，也有可能是细胞自噬与其他信号通路之间调节导致的结果。KIM等［63］在142例肺癌患者的非小细胞肺癌组织样本中发现，Beclin1的mRNA和蛋白表达水平均较正常肺组织明显降低，异种移植Beclin1 突变体可有效抑制自噬、促进肿瘤形成和细胞增殖。但Beclin1 在结肠癌、胃癌、肝癌中呈高表达，可抑制肿瘤细胞的生长和形成。TIAN 等［64］报道，胃癌中高表达的Beclin1 可与EGFR 竞争性地结合溶酶体相关跨膜蛋白4β（lysosome-associated protein transmembrane 4β，LAPTM4B），且Beclin1可抑制LAPTM4B 介导的EGFR 激活、细胞生长和肿瘤发生，表明Beclin1 可破坏LAPTM4B 的功能活性，使其无法发挥其致癌作用。WANG等［65］报道，Beclin1在肝癌组织中的mRNA 表达水平明显高于癌旁组织，且肝癌的病理分级与肿块大小之间具有显著相关性；
通过免疫组织化学分析，Beclin1阳性表达主要位于细胞质中，且与癌旁组织比较，其阳性表达明显增加，表明Beclin1 表达在肝癌的发生发展中起重要作用。WU 等［66］研究表明，在Beclin1基因敲除组发现，紫杉醇（乳腺癌临床治疗的常规化疗药物）明显抑制了肿瘤的生长，Beclin1保护乳腺癌细胞免于凋亡性死亡，抑制Beclin1 可能是提高紫杉醇疗效的新途径。另外，Beclin1 也可能作为紫杉醇治疗乳腺癌患者预后良好的标志物。

目前，自噬通路中Beclin1 对肿瘤的具体调节机制尚未明确，但深入研究Beclin1 在自噬中的作用机制及与肿瘤的关系将为肿瘤临床治疗提供新途径，对研发针对肿瘤靶点治疗的抑制剂具有重要参考价值，使自噬抑制剂在人类疾病中的临床应用成为可能。

Beclin1 是一种多功能蛋白质，在大多自噬通路中发挥重要调控作用，缺失Beclin1 会导致通路中复合体其他成员的稳定性受到破坏。对Beclin1 进行修饰改变其功能活性，或与不同蛋白间的相互作用，不仅在自噬体形成过程中发挥作用，还影响自噬体和核内体的成熟过程，且参与内吞、转运、吞噬、细胞分裂等多种途径。随着分子生物学的发展，自噬相关分子Beclin1 的作用机制和功能得到了越来越详细的阐述，这有利于针对Beclin1 相关疾病的治疗提供新思路，如低表达Beclin1 可导致一些肿瘤具有较差的预后，患者具有较低的生存率［67］。研究靶向Beclin1 的作用机制具有重要的临床治疗意义，如针对Beclin1 的自噬诱导短肽Tag-Beclin1，可通过与自噬负调控因子高尔基相关植物致病相关蛋白-1（Golgi-associated plant pathogenesis-related protein-1，GAPR-1）相互作用增强自噬，有助于清除聚谷氨酰胺膨胀聚集体和一些病原体的复制，降低基孔肯雅病毒或西尼罗河病毒感染的小鼠死亡率［68］。靶向Bcl-2 的BH3 结合位点（BH3 模拟物）的药物已被证明可通过破坏与Beclin1 的相互作用增强自噬［69］。具有保护软骨细胞，改善骨关节炎等药用价值的葛根素可保护骨关节炎小鼠的软骨免于被自噬抑制剂和Beclin1 抑制剂逆转导致的损伤，表明葛根素可作为自噬相关疾病的潜在治疗药物［70］。另外，有报道表明，一些化合物如姜黄素、人参皂苷、大蒜素、白藜芦醇、异甘草素和伊曲康唑等均可激活肿瘤细胞的自噬水平，具有类似的治疗作用［71］。

目前，自噬调节在人体内的作用及其对相关疾病的治疗作用是否对其他健康器官产生不利影响均尚未明确，且对不同类型细胞具有不同的干预效果，因此，研究自噬在肿瘤中作用机制的同时，应考虑不同肿瘤组织的差异性。虽然已有一些药物如氯喹、羟氯喹和西罗莫司等已进入临床试验阶段，但仍无法识别可能受益于靶向自噬治疗的患者群体，因此迫切需要开发更有效和更具特异性的自噬抑制剂和生物标志物。以Beclin1 为靶点调节自噬是一个非常有潜力的研究方向，为治疗疾病、抑制肿瘤形成、研发多种抗肿瘤药物方面提供了有效的治疗方案。

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