免疫检查点抑制剂在微卫星稳定结直肠癌患者中的应用现状

顾锴拓 曹晨曦* 何春华 陈振伟

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是消化系统常见的恶性肿瘤。全球范围内，结直肠癌发病率居恶性肿瘤第3 位，病死率居第2 位，仅次于肺癌［1］。早期结直肠癌预后良好，但部分结直肠癌患者在初诊时已是晚期，给临床治疗带来挑战。随着科学技术的发展，免疫检查点抑制剂（ICI）因其疗效显著已成为结直肠癌治疗中的研究热点。ICI 能改善微卫星不稳定（MSI）结直肠癌患者的疗效、生存率和生活质量［2］，但MSI 患者仅占全部结直肠癌患者的5%，而占95%的微卫星稳定（MSS）患者对于ICI 治疗反应不佳，这与其肿瘤抗原数量少和易发生免疫逃逸的特性有关［3］。研究证明大多数MSS 晚期结直肠患者对免疫单药治疗无反应或无持久的临床反应，为提高疗效，基于ICI 的联合治疗值得探索，本文就此问题综述。

1.1 联合免疫检查点抑制剂 CHEN 等开展的CO.26 研究是评估ICI 组合的有效性和安全性的Ⅱ期研究（NCT02870920）。该研究纳入180 例转移性难治型结直肠癌患者，其中MSS 患者166 例，MSI-H 患者2 例以及12 例未知分型患者，分为联合治疗组度伐鲁单抗+曲美木单抗和支持治疗组。结果表明在结直肠癌患者中联合治疗组有更长的总生存期（OS）（联合治疗组 OS 6.6 个月VS.支持治疗组OS 4.1 个月，HR：0.66；
90% CI：0.49～0.89；
P=0.02）。但研究未对MSS 患者进行亚组分析，不能说明联合用药能延长MSS 患者的OS。研究还发现：MSS 结直肠癌组中有35 例患者血浆肿瘤突变负荷为每兆碱基对≥28 时具有最大的OS 获益（HR：0.34，P=0.004）。MSS 结直肠癌的OS 与血浆肿瘤突变负荷的关系需进一步研究［4］。

CHALABI 等进行针对CRC 患者进行伊布单抗联合纳武利单抗加或不加塞来昔布的新辅助免疫治疗的临床研究。研究共纳40 例患者，其中20 例MSI 结直肠癌患者，21 例MSS结直肠癌患者（1 例患者同时患有MSI 和MSS 结直肠癌），所有患者新辅助免疫治疗后均接受根治性切除手术。在接受伊布单抗+纳武利尤单抗治疗的患者中（20 例MSI 患者和15例MSS 患者），35 例可评估疗效和转化终点。其中术后病理在MSS 联合治疗组中27%观察到明显病理缓解（残余活性肿瘤成分≤10%）及CD8+、PD-1+T 细胞浸润，这些病理特征或许可预测MSS 患者的疗效。然而该研究样本量及随访时间不足，仍需进一步研究［5］。

GARRALDA等用抗重组全人源抗淋巴细胞活化基因3抗体Favezelimab（MK-4280）和帕博利珠单抗治疗MSS CRC患者的 I 期人体临床研究，研究分为Favezelimab 单药剂量递增治疗组和 Favezelimab 剂量确定后联合帕博利珠单抗治疗组。结果显示接受 Favezelimab 单药治疗的患者未能出现肿瘤反应［包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）］，而在联合治疗组分别有1 例CR、3 例PR 和9 例SD，中位反应持续时间为 10.6 个月，且毒性可控［6］。

1.2 联合抗血管生成药物 （1）联合贝伐单抗：2019 年METTU 等发表了一项II 期随机、双盲、多中心的对照研究，旨在研究卡培他滨、贝伐单抗联合阿特珠单抗对于难治性转移性结直肠癌（mCRC）的疗效。研究分观察组（卡培他滨+贝伐单抗+阿特珠单抗，n=82）和对照组（卡培他滨+贝伐单抗+安慰剂，n=46），两组中MSS 患者的比例分别为86%和87%。观察组无进展生存期（PFS）比对照组延长1.1 个月（4.4 个月VS. 3.3 个月，HR=0.725，P=0.051），然而MSS亚组分析表明两组间的客观缓解率（ORR）或PFS 差异无统计学意义（P=0.5），有待扩大样本量进一步研究［7］。2021 年由CREMOLINI 等发表的一项II 期随机对照研究，旨在探讨FOLFOXIRI 方案化疗加贝伐单抗联合阿特珠单抗治疗不可切除转移性结直肠癌（mCRC）患者的疗效及安全性。研究纳入218 例患者，其中199 例为MSS 患者，观察组（FOLFOXIRI+贝伐单抗）73 例，其中MSS 67 例，对照组（FOLFOXIRI+贝伐单抗+阿特珠单抗）145 例，其中MSS 132 例。结果表明在FOLFOXIRI/bev 的基础上加用阿特珠单抗可延长mCRC 患者的PFS（13.1 个月VS. 11.5 个月，HR=0.69，80%CI：0.56～0.85，P=0.012），但ORR 中未观察到优势（59%VS. 64%，P=0.412）。在MSS 亚组分其中，观察组PFS 比对照组稍长（12.9 个月VS.11.4 个月，HR0.78，80%CI：0.62～0.97，P=0.071），但差异无统计学意义［8］。（2）抗VEGF 通路的小分子抑制剂：除贝伐单抗外，抗血管生成药物还包括瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼和阿西替尼等抗VEGF 通路的小分子抑制剂。其中瑞戈非尼是一种多酪氨酸激酶抑制剂，可通过减少免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞向肿瘤床的募集和降低血管通透性使肿瘤微环境的炎症反应加强，提高瑞戈非尼的抗肿瘤性作用［9］。KIM 等进行一项瑞戈非尼和纳武利尤单抗在晚期难治性MSS 结直肠癌的I/IB 期研究，研究共纳入28 例患者，发现80 mg 瑞戈非尼和240 mg 纳武利尤单抗联合用药对MSS结肠癌具有最佳的抗肿瘤活性，疾病控制率为59%，包括1名部分缓解，9 名疾病稳定［10］。WANG 等对接受瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗的18 例MSS 转移性结直肠癌患者进行评估，其中5 例患者维持疾病稳定达2 个月，且5 例患者中4 例无肝转移病史，且预后较好［11］。COUSIN 等［12］进行一项瑞戈非尼联合阿维鲁单抗的单臂Ⅱ期开放临床研究，共纳入43 例MSS 结直肠癌患者，中位PFS 为3.6 个月，中位OS 为10.8 个月，其中23 例患者对药物治疗反应良好，可达疾病稳定。另外，研究通过对患者肿瘤组织活检分析评估治疗对肿瘤微环境的影响，发现MSS 结直肠癌患者在第2 周期治疗时CD8+ T 细胞的浸润增加，这与良好的预后具有相关性，也是潜在的生物预测标志物。

1.3 联合西妥昔单抗 AVETUX 研究是一项由STEIN 等［13］进行的单臂、多中心、Ⅱ期研究，旨在探索阿维鲁单抗+西妥昔单抗+化疗（FOLFOX 方案）用于先前未接受过治疗的RAS/BRAF 野生型mCRC 患者的疗效与安全性。研究共纳入43 例患者，其中40 例为MSS 患者。结果表明联合治疗的疾病控制率为92.3%，其中完全缓解6 例，部分缓解25 例，疾病稳定5 例。针对治疗时间的分析显示前8 周的肿瘤反应率高。因此，联合治疗方案表现出一定的抗肿瘤效果，但阿维鲁单抗在其中的作用仍需进一步研究。CAVE 研究是在先前接受过至少二线标准治疗失败的RAS 野生型mCRC 患者中应用阿维鲁单抗联合西妥昔单抗治疗的一项单臂、多中心的Ⅱ期研究。研究共纳入77 例患者，其中71 例为MSS 患者，3 例MSI 患者，及3 例未知肿瘤患者。该研究同样提供了联合治疗能给RAS 野生型 mCRC 患者的带来一定临床效益的证据，中位OS 为11.6 个月，中位PFS 为3.6 个月［14］。

1.4 联合放疗 单独使用ICI 在mMSS 结直肠癌中疗效差，单纯放疗也难以带来较好的全身益处。放疗的全身效应包括增强免疫反应、诱导肿瘤细胞死亡、促进抗原呈递、细胞毒性T 淋巴细胞募集和激活及炎性因子的上调等。在临床前及临床模型研究中发现免疫检查点抑制剂与放疗间存有协同效应［15］。PARIKH 等进行的一项旨在探索放射治疗联合伊匹单抗和纳武利单抗治疗MSS mCRC 的Ⅱ期研究，将在放疗部位以外的远处转移癌得到控制定义为肿瘤的治疗反应。结果显示放疗联合伊匹单抗和纳武利单抗治疗安全可行，疾病控制中位持续时间为77.5 d，在MSS mCRC 的患者中显示出持久的肿瘤反应［16］。SEGAL 等进行一项度伐鲁单抗联合曲美木单抗与同步放疗应用于MSS 转移性结直肠癌患者中的 Ⅱ期单臂研究。研究共纳入24 名MSS 转移性结直肠癌患者，其中有2 例患者有客观治疗反应（ORR=8.3%）。该研究的中位无进展生存期为1.8 个月（95%CI：1.7～1.9），中位总生存期为11.4 个月（95%CI：10.1～17.4）。且观察到罕见的远隔效应，即远处未照射的肿瘤消退和全身免疫得到增强。值得注意的是具有客观反应的患者外周循环中 CD8+T 细胞活化、分化和增殖得到增强，提示更好的预后［17］。放疗联合ICI 具有客观的肿瘤免疫增强作用，但对临床生存期增长作用不明显，仍需进一步Ⅲ期研究。

1.5 联合RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路靶向药物 （1）KRAS 抑制剂：索托拉西布SoTorasib 是一种RAS GTPase 家族抑制剂，用于治疗KRAS 突变的实体瘤。2021 年5 月被美国FDA 批准用于治疗KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的患者。动物实验观察到SoTorasib（AMG510）与纳武利尤单抗的联合治疗产生了持久的反应，这与 CD8+ T细胞浸润增加、CD3+T 细胞总数增长以及记忆 T 细胞反应的建立有关。SoTorasib 治疗增加了趋化因子的肿瘤内浓度，导致 T 细胞和树突状细胞的浸润从而改善免疫监视这一机制仍需进一步探索。针对KRAS G12C 突变的患者予以KRAS G12C突变和 PD-1/PD-L1 通路的联合抑制治疗的临床研究正在进行中（NCT03600883 和 NCT04699188），我们期待这两项研究能获得有临床价值的结果［18］。（2）BRAF 抑制剂：Corcoran R进行的一项BRAF 抑制剂（达拉非尼，dabrafenib）+MEK 抑制剂（曲美替尼，trametinib）+PD-1 抑制剂（spartalizumab）三联治疗的研究共纳入21 名BRAFV600E 突变的结直肠癌患者（其中4 名MSI，17 名MSS）。结果显示21 例患者的客观缓解率（ORR）为35%，疾病控制率（Disease Control Rate，DCR）为75%；
其中 12 例既往未接受过 BRAF 抑制剂治疗的 MSS 患者的 ORR 为 45%，所有12 例患者的肿瘤均减小，肿瘤活检显示T 细胞浸润增加［19］，提示肿瘤免疫增强，预后较好。（3）MEK 抑制剂治疗：IMblaze370 是一项阿特珠单抗联合MEK 抑制剂（考比美替尼）治疗实体肿瘤的多中心、开放的随机对照临床Ⅰb 期研究，其中84 例mCRC 患者中有7 例出现确诊应答（其中6 例为MSS，1 例为MSI）［20］。IMBLAZE 370 的III 期研究（COTEZO）共纳入363 例化学难治性CRC 患者，随机分配至阿特珠单抗和考比美替尼联合治疗组（n=183）、阿特珠单抗单药治疗组（n=90）或瑞戈非尼单药治疗（n=90）。联合用药组的中位OS 为8.87 个月（95%CI：7.00～10.61），中位PFS 为1.91 个月（95%CI：1.87～1.97）；
阿特珠单抗组中位OS 为7.10 个月（95%CI：6.05～10.05），中位PFS 为1.94 个月（95%CI：1.91～2.10）；
瑞戈非尼组中位OS 为8.51 个月（95%CI：6.41～10.71），中位PFS 为2.00 个月（95%CI：1.87～3.61）。各治疗组OS 和PFS 差异无统计学意义［21］。

1.6 联合双特异性抗体 双特异性抗体是一类新的靶向药物，旨在结合1 个或2 个抗原上的2 个不同位点。通过靶向2种不同的抗原，同时桥接肿瘤细胞和T 细胞，从而增强肿瘤间T 细胞的活性。CEA-CD3 是第1 个报道的在MSS CRC 中显示出显著疗效的双特异性抗体。CEA-CD3-TCB（RG7802，RO6958688）是一种新型的T 细胞双特异性抗体，靶向肿瘤细胞上的CEA 和T 细胞上的CD3。临床前研究显示，CEACD3 TCB 使肿瘤内T 细胞浸润和激活增加，增强T 细胞介导的肿瘤细胞杀伤及上调PD-L1/PD-1的表达，具有强大的抗肿瘤活［22］。SEGAL 等进行的使用CEA-CD3-TCB（cibisatamab）单药及联合阿特珠单抗治疗晚期结直肠癌患者的研究共纳入105 例CRC 患者，其中单药治疗组70 例，联合治疗组35 例。单药治疗组中2 例患者（均为MSS）、联合治疗组中3 例患者（2 例MSS，1 例MSI）获得PR。此外，9 例MSS 患者获得疾病稳定，其中单药治疗组4 例，联合治疗组5 例［23］。可见，CEA-CD3-TCB 单药对晚期结直肠具有抗肿瘤活性作用，与阿替唑珠单抗联合使用后，抗肿瘤活性增强，安全性可控。

1.7 联合癌症疫苗 治疗性癌症疫苗多种多样，包括基于细胞的疫苗、蛋白质/肽疫苗和基因疫苗。癌症疫苗分为肿瘤相关抗原疫苗和肿瘤特异性抗原疫苗，可以刺激机体产生特定的免疫反应。YARCHOAN 等进行GVAX 结直肠癌疫苗（含环磷酰胺）联合帕博利珠单抗治疗MSS 结直肠癌患者的Ⅱ期研究（NCT02981524），入选的17 例患者均达到SD，且在41%的患者中观察到帕博利珠单抗单药治疗未出现的生化反应（CEA 下降≥30%），这表明GVAX 结直肠癌疫苗可与帕博利珠单抗起到协同抗肿瘤作用［24］。

1.8 其他治疗策略及发现 溶瘤病毒可导致肿瘤细胞直接裂解，并通过诱导免疫原性细胞死亡来促进抗肿瘤免疫反应。由于溶瘤病毒感染可使肿瘤由“冷”转为“热”，可增强ICI的抗肿瘤能力［25］。一项用Nadenotucirev（一种嵌合腺病毒）联合纳武利尤单抗治疗包括CRC 在内的实体瘤的I 期临床研究正在进行中，期待该研究能够获得有临床价值的结果。

肠道菌群在人体各种病理、生理过程中发挥着重要作用，肠道菌群及其代谢产物影响宿主免疫且与宿主的肿瘤微环境有关［26］。研究显示肠道菌群对改善肿瘤免疫治疗疗效具有潜在效益，能对ICI 治疗中的预后和毒性起到一定的预测功能。然而肠道菌群的结构易受较多因素如饮食、抗生素的影响，尚未发现一个微生物物种可作为通用的生物标记物［27］。ICI联合肠道菌群的调控为MSS 结直肠癌患者的治疗提供新的方向，但仍需进一步探索。

对于MSS 转移性结直肠癌，单一ICI 疗效差，且尚无与ICI 联合治疗的标准方案，与ICI 联合治疗的策略主要包括联合放疗、化疗、靶向治疗及双特异性抗体、癌症疫苗、肿瘤内治疗等。现阶段已有一些研究证明联合治疗能在较为安全的情况下具有抗肿瘤活性，虽未显示出令人满意的效果，但仍可为晚期MSS 结直肠癌患者的治疗带来希望，也为免疫治疗相关不良反应的预防和管理带来更多经验，未来需进行大样本的临床随机对照研究，获得更有说服力的循证医学证据，使MSS 结直肠癌患者的治疗更加多样和规范。

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