程琴 纪伟
【摘 要】 强直性脊柱炎是一种与炎症密切相关的自身免疫病，可引起骨、关节等发生病理改变，导致骨丢失，引起继发性骨质疏松症。氧化应激不仅在骨代谢過程中具有重要作用，还与强直性脊柱炎的炎症机制密切相关。在炎症过程中，血尿酸具有促氧化及抗氧化的双重作用，可通过调节炎症因子及其信号通路的方式参与强直性脊柱炎骨丢失的过程，但目前具体机制尚不明确。从氧化应激视角探讨血尿酸与强直性脊柱炎患者骨丢失的关系，为进一步研究提供思路。
【关键词】 强直性脊柱炎；
氧化应激；
尿酸；
骨丢失；
骨质疏松
强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种与炎症密切相关的骨关节病，多见于年轻男
性［1］，常可导致关节侵蚀与破坏，骨代谢异常，引起继发性骨质疏松症，其发生率为18.7%～
62%［2］。目前研究认为，人类白细胞抗原B27基因表达激活免疫细胞分泌白细胞介素（IL）-17、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等，引起炎症损伤［3］。其中骨骼是炎症主要损伤目标，活化的免疫炎症因子通过调节头蛋白、硬骨素、核转录因子-κB受体活化因子（RANK）及其配体（RANKL）等表达，作用于Wnt、核转录因子-κB（NF-κB）等信号通路，使骨吸收增加，形成炎性骨。这不仅引发脊柱、关节等结构损伤，也会使新骨形成、椎体融合，从而骨组织发生重塑［4］。疾病早期以骨破坏为主，后期以骨增生为主，且AS骨丢失也与疾病活动度
有关［5］。
研究表明，AS发病机制中的促炎因子增加与氧化应激有关［6］。另外，氧化应激还可以抑制成骨细胞分化，激活破骨细胞生成，参与骨量减少的病理过程［7］。而在全身炎症反应中，血尿酸不仅具有抗氧化作用，也具有促氧化作用［8］，且全身炎症反应与血尿酸水平下降有关［9］。研究显示，血尿酸与IL-6、TNF-α呈正相关［10］。此外，在一定条件下，血尿酸主要以干预活性氧的方式作用于成骨细胞和破骨细胞［11］，但具体机制尚不明确。现从氧化应激角度探讨血尿酸与AS患者骨丢失的关系，为进一步研究提供思路。
1 尿酸与氧化应激
血尿酸在细胞内发挥促氧化作用，在细胞外产生抗氧化作用［12］。当血尿酸处于生理浓度时，可以清除体内自由基以抗氧化；
当处于高浓度时，则会启动氧化应激，促进炎症发展，发挥促氧化
作用［13］。
1.1 尿酸的促氧化作用 与氧化应激反应有关的活性氧有两个主要来源。黄嘌呤经黄嘌呤氧化酶催化后可生成尿酸、过氧化氢、超氧阴离子等。超氧阴离子通过还原型辅酶Ⅱ（NADPH）氧化酶产生的超氧自由基促进氧化应激［14］。活性氧其中一个来源途径是NADPH氧化酶，而另一个则是黄嘌呤氧化酶。可见，尿酸不仅在自身分解过程中产生活性氧，其分解过程产生的其他成分也可生成活性氧，参与氧化应激过程。AS、尿酸与活性氧之间的机制还需进一步研究。沈瑞明等［15］研究发现，与稳定期AS患者相比，活动期AS患者血尿酸、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、活性氧和Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）的表达更高，核因子E2相关因子2（Nrf2）的表达更低；
相关性分析显示，血尿酸与活性氧、Keap1呈正相关，与Nrf2呈负相关，可能通过抑制Keap1-Nrf2信号通路激活的方式，促使氧化应激，但具体机制目前不详。
1.2 尿酸的抗氧化作用 活性氧含量较高时会引发氧化应激［14］，而血尿酸通过清除活性氧的形式发挥抗氧化作用，其抗氧化能力比其他抗氧化剂
高［12，16］。LIN等［17］研究显示，一方面，尿酸可以减少活性氧的生成；
另一方面，尿酸抑制Nrf2的泛素化，使Nrf2核易位增加，激活Keap1-Nrf2-抗氧化反应元件（ARE）通路，抑制氧化应激反应。当机体受到活性氧的刺激时，Nrf2无法与Keap1结合，Nrf2则进入细胞核内，激活多种抗氧化基因的转录，抑制氧化应激反应［18］。
2 氧化应激与AS骨丢失
炎症是影响AS患者骨代谢的一个重要因素［19］。
炎症会打破机体氧化与抗氧化系统间平衡状态，出现氧化应激，主要表现为氧化剂活性氧、活性氮含量的增加或抗氧化能力的下降，产生高级氧化蛋白产物和丙二醛［20］。活性氧可以抑制成骨基因的表达以及成骨细胞的分化，促进破骨细胞的分化；
高级氧化蛋白产物和丙二醇可以激活NF-κB通路，导致机体氧化损伤［21］。
2.1 氧化应激与AS AS患者体内处于炎症血清微环境，氧化应激则会发生异常，这与炎症细胞活化过程中产生的活性氧有关［22］。AS患者血清中氧化应激处于高水平状态与炎症、疾病活动度有关，可能通过作用于TNF、IL等细胞因子的方式参与到AS的发病过程中［23-24］。YE等［25］发现，AS患者血清中高级氧化蛋白产物指标升高。OZGOCMEN等［23］发现，未经治疗的活动期AS患者血清中过氧化氢酶和丙二醛浓度显著升高，且过氧化氢酶与炎症指标相关，可能与疾病活动度有关。T?NEZ等［26］发现，AS患者经英夫利昔单抗治疗后，氧化应激生物标记物浓度降低。英夫利昔单抗可以阻断植物血凝素的启动效应，从而抑制中性粒细胞的趋化与活性氧的产生［27］。英夫利昔单抗治疗后氧化应激标志物水平下降，可能是通过抑制中性粒细胞的趋化发挥抗炎、抗氧化作用。
YAZICI等［28］研究发现，AS的发病可能与中性粒细胞所介导的氧化应激有关。与健康对照组相比，AS患者血清中髓过氧化物酶与高级氧化蛋白产物含量增加，且高级氧化蛋白产物与中性粒细胞计数、ESR、CRP，及Bath强直性脊柱炎活动性指数呈正相关。中性粒细胞经激活后可产生活性氧和髓过氧化物酶等多种物质，从而导致中性粒细胞-髓过氧化物酶-次氯酸介导的高级氧化蛋白产物的形成。髓过氧化物酶是中性粒细胞特有的酶，可以从过氧化氢和氯离子中催化生成氯化氧化剂。中性粒细胞的活化及中性粒细胞介导来源的氯化氧化剂可能与氧化应激参与AS的发病机制
有关。
YE等［25］研究显示，高级氧化蛋白产物不仅是反映氧化应激水平的标志物，也可能通过诱导间充质干细胞衰老的方式参与AS的发病机制。与非AS患者相比，高级氧化蛋白产物在AS患者血清中含量是增多的，高级氧化蛋白产物可能通过影响线粒体的正常功能，诱导过量的活性氧产生，导致间充质干细胞衰老，且高级氧化蛋白产物含量与细胞衰老的促进作用呈正相关。
2.2 氧化应激与成骨细胞 氧化应激可以抑制成骨细胞的表达，活性氧可以抑制经典的Wnt信号通路［29］。当Wnt蛋白结合到跨膜受体和细胞膜上共受体时，可阻断破坏复合物降解β-catenin，使β-catenin可以在细胞核内沉积，与T细胞特异性转录因子结合，诱导Wnt靶基因的表达，促进成骨细胞分化。氧化应激时转录因子FoxOs可竞争性地与β-catenin相结合，从而抑制Wnt/β-catenin通路，抑制成骨细胞分化［30］。
2.3 氧化应激与破骨细胞 氧化应激时NF-κB受体活化因子配体（RANKL）上调，骨保护素下调，破骨细胞生成增加［7］。促炎因子如TNF-α、IL-1可增加细胞内活性氧的含量，而活性氧在信号通路中也起着介质的作用［31］。CHEON等［32］研究显示，RANKL诱导细胞内活性氧产生增加，活性氧激活NF-κB通路，导致IκBα的磷酸化及所释放的NF-κB p65核易位，使破骨细胞基因表达，诱导细胞的分化。HA等［33］研究发现，抗氧化剂可抑制活性氧的生成，使用抗氧化剂后可抑制RANKL的功能，从而抑制NF-κB信号通路的激活。Nrf2是抗氧化的调控因子，可以抑制炎性因子产生，抑制NF-κB的激活，降低细胞内活性氧、活性氮水平［34］。目前公认的细胞抗氧化机制是通过激活Nrf2，使其与ARE相结合，发挥抗氧化作用［35］。HYEON等［36］研究显示，一方面，Nrf2通过活性氧调节破骨细胞的分化，当Nrf2缺失时，活性氧增多，破骨细胞中的抗氧化酶减少；
另一方面，Nrf2通过控制氧化反应相关基因表达的方式抑制RANKL介导的破骨细胞分化。
3 尿酸与AS骨丢失
3.1 尿酸与骨代谢 NABIPOUR等［37］首次发现血尿酸与骨量相关，血尿酸高于中位值时，老年男性的骨密度比低于中位值的骨密度更高。KARIMI等［38］首次研究尿酸对青少年骨代谢的影响，结果显示，血尿酸与骨密度显著相关，与维生素D和血钙无关。
黄嘌呤氧化酶和血尿酸与成骨、破骨细胞相关。研究显示，炎症刺激时黄嘌呤氧化酶会显著下调，血尿酸及活性氧的产生则会减少，活性氧可以抑制成骨细胞的形成，这可能与AS炎性新骨形成有关；
此外，黄嘌呤氧化酶催化下衍生的过氧化物可以刺激成骨细胞中RANKL的表达［21］。通过调节RANKL的表达，活性氧可以促进破骨细胞的分化，而抗氧化剂可以通过降低活性氧浓度的方式阻止破骨细胞分化［39］。有研究显示，即使血尿酸剂量不同，也可以抑制破骨细胞成熟，且经血尿酸处理后的破骨细胞前体中，活性氧含量显著减少［40］。还有研究显示，血尿酸与尿1型胶原氨基末端肽（NTX-1）
呈负相关（P = 0.006），血尿酸是尿NTX-1的预测因子［37］。血尿酸可能是破骨细胞活性的一个间接反映指标。
活性氧一方面可以抑制成骨细胞；
另一方面可以通过调节RANKL的表达，促进破骨细胞分化。而一定水平的血尿酸可以减少活性氧的产生，进一步抑制骨量丢失，发挥骨保护作用，但具体机制尚待研究。KANZAKI等［41］首次发现Keap1/Nrf2轴通过影响细胞保护酶的表达调节RANKL介导的活性氧的产生，从而调节RANKL依赖性破骨细胞生成。RANKL刺激的破骨细胞前体内Keap1上调，Nrf2/Keap1比率下降，抑制细胞保护酶的活性，活性氧含量增加；
活性氧浓度因Nrf2的高表达而降低，Keap1的高表达而增加。活性氧不仅具有细胞内信号分子的作用，也具有细胞毒性的作用，可引起氧化损伤，激发细胞抗氧化的保護机制，主要是调节细胞保护酶的作用［42］。Nrf2的高表达会减少破骨细胞生成，Keap1的高表达或Nrf2的低表达会增加破骨细胞生成［41］。干预Keap1/Nrf2轴可能是抑制骨丢失的潜在治疗靶点。
综上所述，血尿酸与骨量相关，与钙、维生素D等骨代谢相关血清学指标的相关性仍需更多研究去验证。此外，血尿酸可以抑制活性氧的产生，同时也可以调节Keap1、Nrf2的表达，由此推测，血尿酸可能通过调节Keap1-Nrf2信号通路参与AS患者骨代谢过程，但具体机制尚待研究。
3.2 尿酸与AS 已有研究显示，AS患者的血尿酸通过活化NADPH氧化酶依赖性途径导致机体内活性氧浓度增加，Keap1表达上调，Nrf2表达下调，抑制了Keap1-Nrf2信号通路，则氧化应激处于兴奋状态［15］。但该研究未说明不同浓度下血尿酸对Keap1-Nrf2信号通路表达的影响，因而研究具有一定的局限性。
尿酸在AS的发生、发展过程中可能具有一定的作用。ZHU等［43］发现，未合并痛风的中轴型脊柱关节炎患者骨盆及双侧骶髂关节处均有尿酸盐结晶沉积，且血尿酸水平与尿酸盐结晶的体积相关；
回归分析显示，骶髂关节处沉积的尿酸盐结晶体积与骶髂关节的放射学进展有关。尿酸盐结晶沉积在某特定部位，可能与局部微环境有关，但具体机制尚未可知。
尿酸与AS的研究目前多停留在临床特征、相关性等宏观层面，对于尿酸在AS患者中具体机制研究尚不足，仍需进一步研究以指导临床。
3.3 尿酸与AS骨代谢 血尿酸与骨密度相关性研究结果不一。KANG等［44］发现，50岁以下男性AS患者血尿酸与骨密度呈正相关（P = 0.014），且低水平的血尿酸与低骨密度独立相关。孙文婷等［45］研究发现，男性AS患者血尿酸水平与腰椎及股骨粗隆骨密度呈正相关（P < 0.05），与股骨颈骨密度无关；
另外，当血尿酸浓度每减少
78 mmol·L-1时，在发生骨量减少风险方面，腰椎会增加18%，股骨粗隆会增加17%；
且在生理浓度下，血尿酸处于较高水平可降低骨量减少的风险。推测血尿酸可作为预测骨量减少风险的指标之一。另有研究显示，中青年AS患者骨密度较健康人低（P < 0.05），且骨密度与血钙、CRP相关
（P < 0.05），与尿酸、ESR无关（P ﹥ 0.05）［19］。目前研究结果存在争议，可能与干扰因素较多有关，尚缺乏关于尿酸与AS骨代谢的多中心、大样本、随机、对照研究，及循证医学证据。
血尿酸保护骨的作用受其浓度范围支配。研究显示，生理浓度的血尿酸对关节炎小鼠具有保护关节的作用，可以抑制滑膜中炎性细胞的破坏；
且血尿酸降低了IL-10和γ干扰素在炎性关节炎中的表达［46］。体外研究表明，血尿酸对破骨细胞所产生的抑制作用受血尿酸水平范围的限制［47］。
一项回顾性研究发现，在血尿酸水平上，骨量减少 < 骨量正常 < 骨质疏松患者，一定浓度下的血尿酸水平可防止骨丢失，高于该阈值时患者的骨量会减少，但该研究未明确指出血尿酸阈值［48］。CHEN等［49］研究显示，AS患者血尿酸摩尔浓度在300～360 μmol·L-1时，骨密度值、T值、Z值均较≤300 μmol·L-1和≥360 μmol·L-1组患者更佳。目前尚缺乏低于生理浓度时血尿酸与AS骨密度相关的临床研究。
4 小 结
生理浓度下血尿酸具有骨保护作用，血尿酸可能是通过调节活性氧浓度、Keap1-Nrf2信号通路的方式参与AS骨代谢，但精准的作用靶点及通路尚不明确；
并且，在AS炎症环境中，血尿酸与细胞因子及其信号通路间的作用关系仍需进一步阐述。此外，一方面，机制研究未与临床研究完全相匹配，其中临床研究显示，血尿酸的骨保护作用受血尿酸浓度的支配，机制研究中未涉及血尿酸水平的区分，因而无法完全指导临床；
另一方面，机制研究也为临床研究提供了理论指导，氧化应激下破骨细胞作用增强，而血尿酸可能在一定程度上反映破骨细胞的活性，或许可以通过检测血尿酸来获取相关骨代谢信息。
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收稿日期：2023-03-27；
修回日期：2023-05-04
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