3-氯-2-氨乙基-5-三氟甲基吡啶的合成方法

赵宏伟

(南通泰禾化工股份有限公司，上海 201612)

氟吡菌酰胺(fluopyram)(图1)是由德国拜耳公司开发的一种新型苯甲酰胺类杀菌剂，已被广泛用于果蔬真菌性病害防治。氟吡菌酰胺于2010 年下半年在美国首次登记，2012 年上市。3-氯-2-氨乙基-5-三氟甲基吡啶(图2)是合成氟吡菌酰胺的关键中间体[1-3]，主要通过3-氯-2-氰甲基-5-三氟甲基吡啶(图3)的催化氢化得到。但在氰基还原为伯胺的过程中经常会伴有大量的叔胺、仲胺的形成，而且3-氯-2-氰甲基-5-三氟甲基吡啶结构上含有氯原子，在催化氢化过程中存在被氢解的情况，使得反应缺乏选择性。综合分析现有文献报道，3-氯-2-氨乙基-5-三氟甲基吡啶的合成方法主要有3 种。

图1 氟吡菌酰胺的化学结构式

图2 3-氯-2-氨乙基-5-三氟甲基吡啶的化学结构式

图3 3-氯-2-氰甲基-5-三氟甲基吡啶的化学结构式

方法一[4]采用金属钯碳催化剂，加入醋酸酐低温下进行催化氢化。生成的3-氯-2-氨乙基-5-三氟甲基吡啶立即被乙酰基保护。氢化反应结束后，再脱保护基得到产品。反应式如下：

该方法的优势是加入乙酸酐减少了脱氯副产物的生成。但缺陷也很明显。首先，收率偏低，根据文献收率经过计算2 步总收率只有65%；
其次，操作繁琐，还原后还需要脱保护基才能得到产品；
最后，使用了价格昂贵的金属钯，经济性较差。

方法二[5]采用金属钯碳催化剂，加入了催化剂改进剂，如含硫化合物、相转移催化剂、金属盐等。该法提高了反应选择性，文献报道脱氯副产物最低能减少至4.06%，收率最高可以达到91.34%。反应式如下：

该方法同样使用了价格昂贵的金属钯，造成反应成本增加。同时加入了各种改进剂，增加了催化剂回收套用的难度。

方法三[6]在雷尼催化剂(尤其是雷尼镍或雷尼钴)存在下还原3-氯-2-氰甲基-5-三氟甲基吡啶。该技术利用雷尼镍或者雷尼钴，尤其是雷尼钴催化氢化，收率76.59%。反应式如下：

该法经过实验验证发现雷尼镍或者雷尼钴的还原活性不足，反应不完全。主要杂质为仲胺，导致收率低，且不易分离。

综上所述，现有的合成方法采用金属钯碳催化剂，具有成本高的缺陷，并且容易引发脱氯副反应，导致杂质多、产品纯化困难等问题。昂贵的金属钯碳催化剂也未见重复利用过程。采用价廉的雷尼镍催化剂，脱氯副产物少，但还原活性不足，导致收率低。

实验采用雷尼镍和水合肼的还原体系。加入水合肼，提高了雷尼镍的还原活性，有效抑制了脱氯副产物及仲胺副产物的生成，提高了反应的选择性，反应收率90%以上。反应结束后，通过成盐分离法得到含量超过93%的3-氯-2-氨乙基-5-三氟甲基吡啶盐酸盐，从而保证氟吡菌酰胺的纯度。催化剂雷尼镍可以重复利用，降低了反应成本。改进方案的反应式如下：

1.1 仪器与试剂

GC-2014 型气相色谱仪(日本岛津公司)；
LC-20AT 高效液相色谱仪(日本岛津公司)；
LOOYE ZX98-1旋转蒸发仪(上海鲁伊工贸有限公司)；
JA2003 型电子天平(上海舜宇恒平科学仪器有限公司)；
0.5 L 高压釜(威海化工机械有限公司)。

2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(含量98%，潍坊思远化工有限公司)，工业级；
氰基乙酸乙酯(含量99%，上海毕得医药科技股份有限公司)，工业级；
雷尼镍(RaneCAT-3901，上海迅凯新材料科技有限公司)；
甲醇、水合肼(含量85%)、甲苯、浓盐酸(含量36%)(国药集团化学试剂有限公司)，均为分析纯。

1.2 合成方法

1.2.1 3-氯-2-氰甲基-5-三氟甲基吡啶的合成

以2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶、氰基乙酸乙酯为原料，按照文献[4,7-8]方法制备。

1.2.2 3-氯-2-氨乙基-5-三氟甲基吡啶盐酸盐的合成

向高压釜中加入3-氯-2-氰甲基-5-三氟甲基吡啶20 g(95%)、雷尼镍4 g、甲醇150 g、水合肼20 g(85%)，密闭高压釜，真空与氮气交换3 次，再充入氢气4 MPa，65 ℃保温4 h。反应结束后，降温，泄压，转移出反应溶液。反应溶液蒸除甲醇后，加入甲苯150 g、水20 g，水洗，分层。甲苯溶液再加入水20 g，浓盐酸12 g(36%)，回流脱水，得到固体盐酸盐21.7 g(氨基物盐酸盐含量93.3%)，2 步总收率90.0%。产物的1H-NMR(400 MHz，DMSO)δ：8.91 (d,1H), 8.49 (d,1H), 8.34 (s,3H), 3.33-3.37(m,2H),3.28-3.29(d,2H)。

2.1 反应温度对反应收率的影响

反应温度在工艺研究中是一个非常重要的参数。固定3-氯-2-氰甲基-5-三氟甲基吡啶与水合肼的摩尔比为1∶4 和其他条件，研究了不同温度下的反应收率，结果见表1。

表1 温度对反应收率的影响

由表1 可知：温度低时，反应所需要的时间长，并且原料转化慢，收率不高；
提高温度，有利于反应的进行，反应所需要的时间缩短，收率增加，可达到90%。但温度过高(超过80 ℃)，收率降低，这主要是由于温度过高，导致脱氯副产物增多。最终确定反应温度为65 ℃。

2.2 水合肼与反应底物的物质的量比对反应收率的影响

单独使用雷尼镍还原3-氯-2-氰甲基-5-三氟甲基吡啶，还原活性不足，加入水合肼可以提高催化剂雷尼镍的还原活性。考察了水合肼与反应底物(3-氯-2-氰甲基-5-三氟甲基吡啶)不同物质的量比对反应收率影响，结果见表2。

表2 水合肼与反应底物的物质的量比对反应收率的影响

由表2 可知：随着水合肼用量的增加，反应的收率也增加，当水合肼用量大于4 倍当量时，收率逐渐平稳，增加不大。考虑到成本，最终选择水合肼4 倍当量。

2.3 反应压力对反应收率的影响

增加反应体系的压力，可以使氢气在反应溶剂中的溶解度逐渐增大，有助于氰基的催化氢化，因此反应压力可以影响催化氢化反应。通过实验考察了不同氢气压力对反应收率的影响，结果见表3。

表3 反应压力对反应收率的影响

实验中发现常压下很难反应，而且有大量的黑色物质生成，收率低。随着压力的增加，反应速率加快，收率增加。但当压力增加到4 MPa 后，反应逐渐平衡，反应收率不增加。过高的氢气压力，对于反应意义不大，还会增加设备成本。综合考虑，最终选择氢气压力为4 MPa。

2.4 催化剂重复套用的反应收率情况

金属催化剂的价格一般较高，在反应成本中占有较大的比例，能否重复套用对工业生产有很大意义。固定物质的量比和其他反应条件，考察催化剂雷尼镍重复套用的反应收率的情况，结果见表4。

表4 催化剂重复套用的反应收率情况

实验中发现如果要实现催化剂多次重复套用，确保反应收率不降低，需要每次反应补加10%新的催化剂。补加10%新的雷尼镍，确保了催化剂活性不降低，每批收率可以达到90%以上，有效减低了反应成本。如果不补加新的催化剂，反应收率明显下降，第1 次套用收率79%，第2 次套用收率67%。

3-氯-2-氰甲基-5-三氟甲基吡啶在雷尼镍和水合肼体系下，加氢催化还原制备3-氯-2-氨乙基-5-三氟甲基吡啶，经甲苯、稀盐酸共沸脱水得到纯度高的目标物盐酸盐。该工艺有效的抑制了仲胺副产物和脱氯副产物的产生，反应条件温和，收率高，催化剂能够重复套用。该方案具有一定的经济性。

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