PRV感染后对宿主先天免疫信号转导影响的研究进展

廖正波,汤德元,曾智勇,王 彬,黄 涛,陈阊峥,罗 柳,陈 旭,袁盛林

(贵州大学 动物科学学院,贵州 贵阳 550025)

伪狂犬病(pseudorabies,PR)是由伪狂犬病病毒(pseudorabies virus,PRV)引起的一种高度传染性疾病,属疱疹病毒科,水痘带状病毒属中的一种双股线状DNA病毒。能够感染多种哺乳动物,其中猪是该病毒的主要储存宿主[1]。PRV感染后主要引起母猪的繁殖障碍性疾病以及仔猪的呼吸道和神经系统性疾病,新生仔猪具有高发病率和病死率。育肥猪感染后常呈隐性感染,潜伏于猪的周围神经系统(peripheral nervous system,PNS)中,三叉神经节和骶神经节为主要潜伏部位,在某些应激源作用下会重新激活病毒,引起猪再次感染并向外排毒[2]。我国早期主要通过引进Bartha疫苗株对PRV进行防控,但随着变异株出现,该疫苗已不能提供完全保护,使PRV在全国暴发蔓延[3]。此外,近年来多次报道出人类感染PRV,感染后可出现脑炎、眼内炎等临床症状[4]。因此,PRV感染不仅给养猪业带来了巨大的经济损失,还对人类健康构成潜在威胁。

先天免疫系统是宿主抵抗病原体入侵的第一道防线,病原体入侵后被细胞内外的模式识别受体(pattern recognition receptors,PRRs)检测识别并结合独特的病原体相关分子模式(pathogen associated molecular patterns,PAMPs),随后引发先天免疫系统中的多种信号级联反应,导致促炎细胞因子、Ⅰ型干扰素和其他抗病毒蛋白的转录表达,从而消除病原体和受感染的细胞[5-6]。PRRs包括Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)、视黄酸诱导基因Ⅰ样受体(retinic acid induces gene-I-like receptors,RLRs)、NOD样受体(NOD-like receptors,NLRs)、环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cyclic GMP-AMP synthase,cGAS)[7-11]等。PRRs在与病原体结合后,关键的衔接蛋白将免疫信号通过信号级联反应逐步传递,最后传导至细胞核内,激活免疫基因的转录和翻译,诱发机体产生免疫应答。而过度的免疫反应则会引起细胞免疫稳态失衡,如细胞因子风暴的产生可能导致更为严重的全身炎症反应,因此,级联反应中某些蛋白或细胞因子会通过自我限制减轻过度免疫反应对机体的损伤,以维持细胞内稳态[12]。

目前,众多研究表明PRV感染后能够被PRRs检测识别并与其结合,启动下游多种信号级联反应,如核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)、Ⅰ型干扰素(interferon,IFN)和炎性小体信号通路,导致相应的促炎或抗病毒细胞因子和趋化因子产生[13]。本文将对PRV感染结合PRRs后引起的信号通路变化和相关细胞因子逐一进行阐述,为进一步探究PRV信号通路转导和抗病毒机制研究提供参考。

1.1 Toll样受体信号转导的分子机制TLRs是一类非催化性跨膜单体蛋白,是天然免疫细胞中最重要的PRRs之一,由识别病原体的富含亮氨酸重复序列(leucine-rich repeat,LRR)基序的N端胞外域、跨膜域、以及用于募集衔接蛋白细胞质Toll/白介素-1受体(Toll/interleukin-1 receptor,TIR)同源结构域组成[14]。目前,已鉴定出10个人类TLRs和12个小鼠TLRs,其中细胞表面TLRs(TLR1～TLR6,TLR11)主要识别微生物膜成分,而细胞内TLRs(TLR3,TLR7～TLR9)主要识别源自细菌或病毒微生物的核酸[13]。与特定配体结合后,可导致受体胞质中的TIR结构域的协同二聚化,随后被包含TIR结构域的接头蛋白(TIR domain containing adaptor protein,TIRAP)、β干扰素TIR结构域衔接蛋白(TIR domain containing adaptor inducing interferon-β,TRIF)和TRIF相关接头分子(TRIF-related adaptor molecule,TRAM)检测结合。TIRAP和TRAM分别进一步募集髓样分化因子88(myeloid differentiation factor 88,MyD88)和TRIF并与下游信号分子和激酶组成超分子复合物,启动细胞内的信号转导[15-16]。

根据超分子复合物组成的不同,TLRs信号通路主要可分为MyD88依赖性途径和TRIF依赖性途径。MyD88是TIR家族中第1个被发现的成员,能被除TLR3以外的其他TLRs招募并激活下游NF-κB、分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK/p38)和c-Jun氨基末端蛋白激酶/应激激活蛋白激酶(c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase,JNK/SAPK)等信号通路,诱导炎症细胞因子产生和调节炎症反应。此外,在TLR7～TLR9受体信号中,MyD88激活的NF-κB与干扰素调节因子5/7(interferon regulatory factor,IRF)相互作用,诱导促炎细胞因子或IFN产生[17-19]。TLR3/TLR4则是由TRIF依赖性途径诱导IFN和炎性细胞因子表达,在TRIF以及衔接蛋白分子TRAM、TRAF3/6和相关激酶驱动下,激活下游IRF3、IRF7等信号通路,使IRF3、IRF7形成同源或异源二聚体,随后移至细胞核内并驱动Ⅰ型IFN基因和IFN刺激基因(IFN stimulates genes,ISG)的表达,产生干扰素以抵抗病毒感染[20-22]。

1.2 PRV感染后对TLRs信号转导的影响研究发现,PRV感染后可激活MAPK/p38和JNK/SAPK通路,并激活下游信号分子衔接蛋白1(adaptor protein-1,AP1)和激活转录因子2(activated transcription factor 2,ATF2),ATF2蛋白的磷酸化水平上调后可促进PRV复制,揭示了宿主蛋白ATF2磷酸化水平与PRV增殖之间的相互作用,使ATF2可为抑制PRV感染提供潜在的新治疗靶点[23]。但MAPK还可被受体酪氨酸激酶激活,与PRV感染后引起细胞凋亡相关。此外,PRV与TLR2结合后可引起粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating growth factor,G-CSF)和IL-6在背根神经节的神经元细胞内表达增加,诱导细胞内炎症产生,同时Ⅰ型IFN的表达会抑制PRV感染的继续发展,揭示了TLR2和Ⅰ型IFN在调节PRV感染早期神经炎症反应的机制[24]。本实验室研究表明,PRV感染三叉神经节(trigeminal ganglia cell,TG)细胞后,可通过MyD88途径激活NF-κB信号通路,并引起IL-1、IL-6等炎症因子的表达上升。进一步研究发现,PRV感染对MyD88、TRIF和NF-κB/p65的转录和表达水平表现为先下调后上调,以及通过NF-κB信号通路上调IL-6、IL-1β等炎症因子[25],从而增强细胞的免疫应答。刘晓贺等[26]研究发现,PRV感染TANK结合激酶1(TANK binds to kinase 1,TBK1)敲除的PK-15细胞后,IFN-β、ISG15及IL-1β的表达均被抑制,病毒基因转录、蛋白表达以及子代病毒的感染力均有所提高。被TLR3/4-TRIF信号通路活化的TBK1进一步促进下游IRF3磷酸化以及IFN合成,随后IFN与细胞表面受体结合,并通过Janus激酶-信号转导子和转录激活子(Janus kinase-signal transducers and transcriptional activators,JAK-STAT)信号通路启动信号级联反应,引起数百个ISGs的转录调节,从而实现抗病毒免疫反应。但TBK1的活化还可被RIG-I-MAVS、cGAS-STING(stimulator of interferon genes,干扰素刺激基因)2条信号通路活化,因此,PRV感染后TBK1主要受上述哪条信号的活化等问题还有待进一步探索。

据报道,病毒已进化出多种免疫逃逸机制。WANG等[27]首次证明PRV UL24蛋白可以消除肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor,TNF)介导的NF-κB激活,TNF-α可充当NF-κB信号传导的激活剂,触发IκBα快速降解,引起NF-κB二聚体的偶联并使之活化。UL24还可选择性地与P65相互作用,通过蛋白酶体途径显着降解P65来终止NF-κB激活。随后,ZHANG等[28]发现PRV编码的早期基因蛋白(infected cell protein 0,ICP0)也可显著抑制TNF-α介导的NF-κB活化,深入研究表明ICP0阻止了IκBα的降解,导致IκBα无法释放NF-κB二聚体,同时ICP0与p65相互作用,抑制p65的磷酸化和核易位并通过蛋白酶体途径降低其表达,从而影响NF-κB信号通路的激活并抑制炎症因子IL-6和IL-8的表达,证明ICP0在PRV免疫逃逸中的重要作用。ROMERO等[29-30]证明PRV感染后可通过非典型的方式触发NF-κB的持续激活,并显着调节NF-κB信号轴,阻止典型的NF-κB信号反应和促炎基因表达,并使感染细胞对TNF-α诱导的典型NF-κB激活产生抗性。进一步研究发现,PRV早期蛋白可触发DNA损伤应答(DNA damage response,DDR)-NF-κB信号轴,从而触发非典型NF-κB信号通路的持续激活,这种激活发生在病毒复制之前,可能是宿主对外来应激源的一种早期反应。而晚期病毒因子使PRV能够充分抑制典型NF-κB信号通路中促炎基因的表达,这一机制可能与病毒利用机体实现潜伏入侵有关,但PRV感染期间非典型DDR-NF-κB信号轴激活的确切机制有待深入研究。

此外,针对TLRs信号通路研发出多种具有抗病毒作用的天然药物,如早期研究发现,维生素E、色氨酸、苏氨酸等补充剂可调节TLRs表达,以此增加机体对PRV感染的抵抗力[31-33]。以及木犀草素、白藜芦醇、虎杖黄酮类的乙酸乙酯提取物、日本粳稻水提取物、杨梅素等都可通过调节NF-κB、MAPK等信号通路来激活宿主免疫防御、减轻PRV感染后的炎症反应等抵抗病毒入侵感染[34-38],这为抗PRV药物的研发提供了一定的思路和参考。

2.1 cGAS受体信号转导的分子机制多项研究表明,cGAS是一种直接与DNA结合的细胞质DNA识别受体,由约520个氨基酸组成,主要分布在细胞质中,属于结构保守的cGAS/DncV样核苷酸转移酶超家族。后者在原核生物和真核生物中普遍表达,并且可以选择性地使用嘌呤和嘧啶核苷酸为底物来合成线性或环状二核苷酸甚至三核苷酸化合物,使其充当细胞内次级信使[39]。cGAS通常在识别双链DNA(double-stranded DNA,dsDNA)后被激活,引起cGAS发生变构效应并催化底物三磷酸腺苷和三磷酸鸟苷合成2′-5′/3′-5′环GMP-AMP(2′3′-cyclic GMP-AMP,2′3′-cGAMP)。2′3′-cGAMP扩散到整个细胞中,激活STING,并诱导Ⅰ型干扰素和NF-κB反应以引发保护性抗病毒免疫[40-41]。

STING是内质网(endoplasmic reticulum,ER)上的一种蛋白质,静息状态下,STING与ER上的基质互作分子1(stromal interaction molecule 1,STIM1)结合,使STING保留于ER中。当STING与cGAMP结合后会破坏STING和STIM1之间的相互作用,从而启动STING从ER易位到高尔基体内,并在那募集并磷酸化TBK1和IκB激酶ε(IκB kinase ε,IKKε)[42]。与cGAMP结合还会触发STING的C端尾部(C-terminal tail,CTT)的释放和STING二聚体的聚合,释放的CTT募集TBK1并由反式自磷酸化的STING二聚体激活,活化的TBK1磷酸化STING CTT中的Ser残基,进一步募集IRF3。募集的IRF3被TBK1磷酸化,然后二聚化并易位到细胞核中以促进Ⅰ型IFN及下游ISGs表达[43-45]。此外,cGAS-STING通路还能促进NF-κB的转录以及招募STAT6等途径抑制病毒复制[42]。

2.2 PRV感染后对cGAS受体信号转导的影响近年来,cGAS-STING信号通路成为dsDNA病毒研究中的热点领域。早期研究中,XIE等[46]发现存在于ER中的猪STING过表达可激活IRF3和NF-κB并诱导IFN-β的产生,而敲除STING后显著抑制了IFN-β启动子活化和IFN-β mRNA的转录,表明STING是猪先天免疫信号传导的重要调节因子,在抗病毒过程中可能起着重要作用。随后,WANG等[47]对猪cGAS进行了分子克隆和功能鉴定,证明了cGAS受体可被PRV激活,引起STING和IRF3蛋白水平变化并促进了IFN-β的表达。该实验室后来还发现,在PRV感染激活cGAS-STING-TBK1-IRF3信号轴后,通过该免疫通路及其干扰素-α受体-1可调节猪干扰素诱导的跨膜蛋白1(porcine interferon-induced transmembrane protein 1,pIFITM1,该蛋白由ISG编码形成)的表达,受上调的pIFITM1限制PRV进入,其机制是通过调节细胞膜的流动性,并在病毒膜与细胞膜融合前干扰病毒复制等方式实现抗病毒功能[48]。同时,该团队研究表明,通过溴结构域蛋白4(bromodomain-containing protein 4,BRD4)和ADP-核糖聚合酶1[poly (ADP-ribose) polymerase 1,PARP1]抑制诱导的DDR能激活cGAS-STING信号通路并抑制PRV的附着。BRD4、PARP1的功能是与组蛋白一同参与DNA损伤后的修复过程,BRD4参与表观遗传及染色质重组过程,也能调节某些病毒基因转录促进病毒感染,PARP1则主要参与单链断裂修复。在机制上,抑制BRD4和PARP1后诱导的DDR导致dsDNA释放到细胞质中,引起cGAS与dsDNA结合并激活了cGAS-STING-TB-K1-IRF3信号轴,从而引起上述一系列免疫反应的产生,并且认为pIFITM1的上调可能与抑制BRD4所引起的IFN表达有关[49-50]。这与ROMERO等[30]发现病毒通过激活DDR-NF-κB非典型途径可实现免疫逃逸机制不同,可能是病毒利用机体非典型DDR-NF-κB途径实现早期的入侵感染,但随着病毒复制引起机体的抗病毒途径激活,从不同途径引起免疫逃逸和抗病毒机制的差异。随后GUO等[51]发现抑制组蛋白脱乙酰酶1(histone deacetylase 1,HDAC1)能以相同作用机制抑制PRV感染,进一步完善了通过DDR激活cGAS信号通路的分子机制,同时也为蛋白/酶抑制剂治疗PRV提供一定思路和见解,但PRV感染后机体如何抑制BRD4、PARP1引起DDR还需进一步探索。

此外,某些RNA解旋酶也可参与宿主免疫反应,如DDX1、DDX21和DHX36等与细胞质中的接头蛋白TRIF形成复合物以控制IFN反应[52]。近期有研究发现另一种RNA解旋酶DDX56在PRV感染后可靶向cGAS,与其相互作用并促进cGAS表达,以及促进IRF3磷酸化和细胞核易位,从而增强cGAS-STING诱导的IFN-β的产生以抵抗PRV入侵感染[53],为研究抗病毒治疗药物提供了新的潜在靶点。

相反,PRV也通过多种途径抑制cGAS-STING信号通路来逃避宿主的天然免疫。外核苷酸焦磷酸酶磷酸二酯酶1(exonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase1,ENPP1)被鉴定为cGAMP的水解酶,重组ENPP1可有效水解2′3′-cGAMP,从而调节cGAMP的稳态。近期一项研究发现,ENPP1过表达后可经过度水解cGAMP、抑制IRF3磷酸化和减少IFN-β分泌而导致PRV感染增强,但还不确定PRV与ENPP1间的相互作用关系[54]。随后,BO等[55]为探索PRV与cGAS-STING间的关系,筛选了50个PRV ORF,并首次证明PRV UL13通过磷酸化IRF3并破坏IRF3与IRF3响应启动子的结合来有效抑制cGAS-STING介导的IFN-β的产生,以及抑制下游ISG的表达,但并未对UL13与cGAS-STING之间的关系作出解释。之后有学者证明了UL13可与STING的CDN结构域相互作用,并募集E3泛素蛋白连接酶(E3 ubiquitin protein ligase,RNF5)以促进K27-/K29连接的泛素化和STING的降解,从而破坏STING的正常生理功能[56]。在LU等[57]的报道中,PRV gE可以通过靶向降解CREB结合蛋白(CREB-binding protein,CBP)来中断IRF3和CBP的结合,从而对cGAS-STING介导的IFN-β表达产生影响,BO等[55]所发现的UL13则不会影响IRF3与CBP的结合。以及LIU等[58]发现PRV UL24通过泛素蛋白酶体途径降解IRF7拮抗cGAS-STING介导的抗病毒反应。此外,病毒还可通过宿主热休克蛋白27(heat shock protein 27,HSP27)将cGAS泛素化后并使其降解,促进PRV感染[59],这可能是由病毒某种蛋白与HSP27相互作用后所引起。综上,PRV可通过多种途径影响cGAS-STING通路介导的抗病毒反应。

3.1 RLRs受体信号转导的分子机制RLRs是主要位于细胞质中的一类RNA识别受体,包括RIG-I、黑素瘤分化相关基因蛋白5(melanoma differentiation-associated gene 5,MDA5)、laboratory of genetics and physiology 2(LGP2),3者的中央解旋酶结构域和羧基末端结构域协同检测病原体RNA。RIG-I和MDA5还具有2个氨基末端胱天蛋白酶募集域蛋白(caspase recruitment domain-containingprotein,CARDs)以介导下游信号转导,LGP2无该结构域,但被认为具有调节RIG-I和MDA5信号传导的功能[60]。RLRs主要识别RNA病毒,但也以识别一些dsDNA病毒,这与dsDNA病毒的正负链在转录过程中都可产生dsRNA中间体有关[61]。

受到病原体刺激后,引起RIG-I/MDA5的构象和CARD结构域多聚化改变,这使RIG-I/MDA5的CARD结构域与下游线粒体抗病毒信号蛋白(mitochondrial antiviral signaling proteins,MAVS)相互作用并招募MAVS[62]。所募集的MAVS激活TRAF、TBK1、IKK等信号蛋白分子,并引起下游IRF3/IRF7、NF-κB等转录因子的激活和核易位,最终引起Ⅰ型干扰素和促炎细胞因子的分泌以参与机体的抗病毒反应[61]。

3.2 PRV感染后对RLRs受体信号转导的影响早期研究表明,DNA病毒复制过程中所产生的RNA和病毒感染过程中来源于宿主产生的RNA可启动RLRs介导的信号通路[63],证明RLRs介导的抗病毒先天免疫反应也可能在防御DNA病毒感染方面发挥重要作用。近期,研究发现PRV感染后可对RLRs介导的信号通路产生不同的影响。CHEN等[64]发现,ISG家族的寡腺苷酸合成酶样蛋白(oligonucleotide synthase-like protein synthe-tase,OASL)可促进RIG-I介导的IFN表达以及ISG诱导来抑制PRV增殖,但PRV的UL24也会损害RIG-I信号传导,从而抑制IFN和ISG的转录以及降低RIG-I诱导的内源性OASL表达,拮抗OASL抗病毒作用。同时,OASL还可与cGAS结合并抑制cGAMP合成,在DNA病毒感染期间作为cGAS-STING信号通路的负调节因子来限制Ⅰ型IFN反应,这可能是机体维持细胞自身稳态的一种重要机制[65]。此外,ZHAO等[66]研究表明,PRV UL13通过抑制转录因子NF-κB的活化来抑制RIG-I和MDA5的表达,从而逃避RLRs介导的抗病毒免疫反应。以及PRV UL13和UL24可抑制抗病毒因子锌指CCHC型含蛋白3(zinc refers to CCHC type protein-containing 3,ZCCHC3)的表达,干扰ZCCHC3与RIG-I间的相互作用,从而降低下游干扰素的分泌[67]。

NLRs家族包含20多个成员,如NOD、NOD样受体蛋白1/3(NOD-like receptor protein 1/3,NLRP1/3)、NOD样受体C4/C5(NOD-like receptors C4/C5,NLRC4/5)、IFI16等,以及HIN-200家族的成员黑色素瘤缺乏因子2(absent in melanoma 2,AIM2),在识别内源性或外源性PAMPs/DAMPs细胞内损伤相关分子模式(danger associated molecular patterns)后激活相应骨架蛋白组装形成炎症小体。炎症小体在感受到来自病原菌的信号分子后,通过激活炎症性含半胱氨酸的胱天蛋白酶-1(cysteinyl aspartate specific proteinase-1,Caspase-1)并将细胞因子前体切割成成熟的细胞因子,进而导致白介素(IL-1β和IL-18)等炎症因子的成熟和分泌以及细胞焦亡的发生[68]。其中,NLRP3是表征性最好的炎症小体之一,也是近年来研究最多的一种炎症小体复合物,由核心蛋白NLRP3和含有半胱天冬酶募集结构域的衔接蛋白凋亡相关斑点样分子组成,这两者都是激活pro-Caspase-1以产生2个主要效应物IL-1β和IL-18所必需的[69]。

炎症是一把双刃剑,在新陈代谢中起着至关重要的作用。轻微的炎症反应可以在一定程度上保护身体,有助于修复受损组织和稳态重建。然而,过度的炎症可能会形成“细胞因子风暴”,导致组织损伤。SUN等[70]发现,PRV感染小鼠后激活NLRP3并在大脑内形成“细胞因子风暴”和焦亡,这也成为加速小鼠死亡的主要原因。而细胞内NLRP3过度激活可能与病毒感染后引起ATP的释放有关,ATP作为DAMPs促进了NLRP3炎症小体的活化并增强了PRV在小鼠急性感染期间的致病性[71]。但PRV与NOD样受体信号通路间的分子机制还需进一步探索。

C型凝集素受体(C-type lectin receptor,CLRs)是位于细胞表面C型凝集素的统称,根据结构域的不同分为经典C型凝集素受体与非经典C型凝集素受体/C型凝集素样受体。大多数的CLRs包含1个或多个碳水化合物识别域或C型凝集素样识别域,经典C型凝集素主要与识别碳水化合物配体有关,非经典C型凝集素参与识别非碳水化合物配体如蛋白质、脂类等,但也可通过某些途径参与碳水化合物识别。CLRs具有与TLRs相类似的生物学功能,在识别抗原、参与调节机体先天免疫和维持自身稳态等方面起重要作用[72]。DENAEGHEL等[73]研究表明,PRV感染可导致NK细胞C型凝集素样受体NKG2D的配体pULBP1和另一种潜在的NKG2D配体pMIC2的快速和渐进性下调,引起NKG2D与感染细胞表面的结合减少,从而抑制NK细胞活性,使PRV实现免疫逃逸,但PRV如何引起NKG2D配体减少的作用机制还有待研究。

受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTKs)是一种既可充当受体又具有酶的生物学功能的跨膜蛋白,属于酪氨酸激酶的一个亚类,包含20个亚科58种RTK。由细胞外配体结合域、跨膜螺旋区、细胞内酪氨酸激酶结构域(tyrosine kinase domain,TKD)和一系列酪氨酸残基组成,与配体结合后RTK发生磷酸化并激活下游多条信号通路,如MAPK、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B,PI3-K/Akt)信号通路等。这些通路参与细胞的存活、增殖、凋亡、分化和新陈代谢等生理过程[74]。

CHANG等[75]早期研究表明,PRV感染后可激活PI3-K/Akt信号通路,而PRV Us3蛋白可诱导该通路的抗凋亡相关因子表达增加,如Akt、PDK-1等,从而抑制PRV感染后的宿主细胞凋亡。随后,该实验室以小鼠TG细胞为研究模型,发现PRV感染TG细胞后也可激活细胞内的PI3-K/Akt信号通路,而在阻断该通路后TG细胞出现明显的细胞凋亡现象,表明PRV可通过调控该通路抑制细胞凋亡,与CHANG等[76]的研究一致。ESTEVES等[77]发现,PRV的Us3蛋白可在感染神经元细胞早期激活Akt-mToRC1信号通路,促进病毒在轴突局部的翻译并增强PRV核衣壳在轴突内的有效逆行运输,同时截断轴突和远端细胞体间的通信,进一步揭示了PRV的潜伏机制。因此,PI3-K/Akt信号通路可成为治疗PRV的潜在靶标,如FANG等[78]发现对苯二酚可通过刺激与PI3K-AKT信号通路相关的基因,增加AKT mRNA的产生并激活N2a细胞中的AKT磷酸化,引起TNF-α增加抑制病毒复制,为研发抗PRV药物提供了一定的思路及依据。尽管PRV感染后可激活PI3-K/Akt信号通路以及RTK作为该信号通路的上游受体已得到多项研究的证实,但PRV感染后通过何种受体与配体结合以激活下游PI3K途径还有待确定,未来可进一步研究该通路受体与PRV间的关系,为抗病毒药物的潜在靶点提供更多依据。

综上所述,当PRV入侵感染后机体可通过TLRs、cGAS、RLRs、NLRs、CLRs等PRRs激活下游信号通路防止病毒入侵,同时PRV还可通过信号通路对细胞天然免疫进行调控,使得PRV可从多种途径逃避机体的天然免疫。通过对这些信号通路的研究可以更加深入了解病毒的致病机制和机体的抗病毒机制,同时揭示了PRV潜伏感染的原因,这将对PRV的靶向治疗和预防提供更多可行性方案。

病毒感染后所激活的信号通路转导机制错综复杂,不同通路之间相互联系、互相影响,所以信号通路间的横向和纵向研究都具有很大的探索空间。本实验室前期已对PRV感染TG细胞后PI3K/Akt和NF-κB通路做了一定研究,后续将对PRV感染后引起干扰素变化的相关信号通路进行探索,以期与广大科研工作者们一同对PRV感染机制及潜伏机制不断进行补充完善。

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