基于BNP和IL-6的列线图模型在预测老年髋部骨折患者术后主要不良心血管事件发生风险的价值

易知非,罗雪峰,何佳奇,吾路汗·马汗,段赟,谢增如

髋部骨折为老年人最常见的骨折类型之一,目前随着我国人口老龄化的加剧,越来越多的老年患者正遭受这一疾病的困扰,发病率呈现逐年上升的趋势[1-2]。对于老年髋部骨折患者, 早期手术治疗已经得到了广泛认可,但老年患者心脏储备功能较差,髋部骨折后因出血所致的不同程度贫血会导致心脏供氧受限,导致心脏收缩加强以及耗氧量增加;此外,老年髋部骨折患者常合并多种慢性疾病,可明显增加其术后心功能不全、心肌梗死、恶性心律失常、心源性猝死等主要不良心血管事件(MACE)发生风险[3-4]。相关文献报道[5-6],相较于其他类型骨折患者,老年髋部骨折患者术后MACE的发生率升高1.5倍。因此,建立一种准确、有效的术前评估方法对于降低老年髋部骨折患者术后MACE发生率具有十分重要的意义。相关文献报道[7],脑钠肽(BNP)作为感应心室压力或心室壁缺血的激素,可用于独立预测非心脏手术术后MACE的发生。有研究结果显示[8],白介素-6(IL-6)作为机体重要的炎性因子,在调控机体炎性免疫反应过程中发挥重要的作用,其表达水平反映了患者心功能状况和与冠状动脉斑块破裂相关的急性炎性反应。本研究拟探讨基于BNP和IL-6的列线图模型在个体化预测老年髋部骨折患者术后MACE发生风险的价值,现报道如下。

1.1 临床资料 纳入2016年1月—2022年12月新疆医科大学第一附属医院创伤骨科诊治老年髋部骨折患者234例作为建模集,同期纳入新疆医科大学第六附属医院收治的老年髋部骨折患者253例作为验证集。

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准:①年龄≥65岁;②均由单侧低暴力损伤所致,经临床和影像学确诊为闭合性髋部骨折;③均接受内固定手术或髋关节置换术。(2)排除标准:①临床资料不完整;②合并其他部位骨折;③病理性骨折;④合并严重心、肺、肝、肾功能不全;⑤合并恶性肿瘤。

1.3 观测指标与方法

1.3.1 心功能指标检测:于术前清晨抽取患者空腹肘静脉血 5 ml,离心留取上清液并置于低温冰箱保存待测;采用电化学发光法测定血清心肌肌钙蛋白T(cTnT),放射免疫法测定血清BNP;术前EPIQ 5心脏多普勒超声仪(南京恒腾电子科技有限公司)检测左心室射血分数(LVEF)等。

1.3.2 炎性因子等相关指标检测:上述血清以SUNMATIK-9050全自动生化仪(成都一科仪器设备有限公司)测定血红蛋白(Hb)、白蛋白(Alb)、血清肌酐(SCr)、尿素(BUN)、白细胞计数(WBC)、淋巴细胞计数(LYC);酶联免疫吸附(ELISA)法测定血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α,试剂盒为上海一研生物科技有限公司),白介素-1β(IL-1β)、IL-6、IL-8(武汉天正源生物科技有限公司试剂盒),中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(NGAL)以及胱抑素C(CysC)(天津越腾生物技术有限公司试剂盒),并计算中性粒细胞和淋巴细胞比值(NLR);免疫比浊法测定血清高敏C反应蛋白(hs-CRP,杭州臻优品生物科技有限公司试剂盒)。

1.3.3 MACE发生情况:所有患者随访至术后30 d,记录患者术后30 d内MACE发生情况。MACE定义:急性心肌梗死、不稳定性心绞痛、慢性心功能不全急性加重、心力衰竭、恶性心律失常、心源性猝死。

2.1 建模集和验证集患者一般资料比较 建模集共纳入老年髋部骨折患者234例,男156例(66.7%),女78例(33.3%),年龄65～78 (70.2±6.5)岁,平均BMI(22.5±2.2)kg/m2,术后30 d内发生MACE 37例(15.8%)。验证集共纳入老年髋部骨折患者253例,男159例(62.8%),女94例(37.2%),年龄65～79 (70.9±6.7)岁,平均BMI(22.8±2.3)kg/m2,术后30 d内发生MACE 41例(16.2%)。建模集和验证集患者一般资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.2 建模集MACE组和N-MACE组患者临床资料比较 以建模集老年髋部骨折患者术后30 d内是否发生MACE分为MACE组37例(15.8%)和N-MACE组197例(84.2%)。建模集MACE组患者≥70岁所占比例、冠心病所占比例高于N-MACE组,2组性别、BMI、高血压、糖尿病、脑梗死、骨折类型等比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 建模集N-MACE组与MACE组患者临床资料比较

2.3 建模集MACE组和N-MACE组患者心功能及血清学指标比较 建模集MACE组患者LVEF、Hb降低,而 BNP、TNF-α、IL-6水平高于N-MACE组 (P<0.05),其他项目2组比较差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 N-MACE组与MACE患者心功能及血清学指标比较

2.4 建模集N-MACE组与MACE组患者手术相关指标比较 MACE组患者的ASA分级3～4级比例高于N-MACE组(P<0.01),其他项目2组比较差异无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 N-MACE组与MACE患者患者手术相关指标比较

2.5 影响老年髋部骨折患者术后发生MACE的多因素Logistic回归分析 以建模集老年髋部骨折患者术后30 d内是否发生MACE(是=1,否=0)作为因变量,上述结果中有统计学意义的指标:年龄(<70岁=0,≥70岁=1)、冠心病(是=1,否=0)、BNP(实际值)、TNF-α(实际值)、IL-6(实际值)、ASA分级(1～2级=0,3～4级=1)、左心室射血分数(实际值)以及血红蛋白(实际值)作为自变量,多因素Logistic回归分析调整和校正混杂因素后,ASA分级高、年龄大、BNP高以及IL-6高为老年髋部骨折患者术后发生MACE的独立预测因素(P<0.05),其中BNP每增加1 ng/L,老年髋部骨折患者术后发生MACE的风险增加1.467倍[OR(95%CI)=2.467( 1.214～3.598),P<0.001],IL-6每增加1 ng/L,老年髋部骨折患者术后发生MACE的风险增加1.389倍[OR(95%CI)=2.389(1.208～3.672),P=0.010],见表4。

表4 影响老年髋部骨折患者术后发生MACE的多因素Logistic回归分析

2.6 列线图模型的构建 基于表4中4个独立预测因素:ASA分级、年龄、BNP及IL-6,构建列线图模型:P=1/(1+e-x)。P 代表老年髋部骨折患者术后MACE发生风险的预测值,数值越接近1,术后发生MACE的概率越大,e为自然常数,X可通过下列公式计算得出:X=0.824×ASA分级(3～4级=1,1～2级=0)+0.665×年龄(<70岁=0,≥70岁=1)+0.715×BNP(ng/L)+0.689×IL-6(ng/L)-2.498,见图1。

图1 老年髋部骨折患者术后MACE发生风险的列线图模型

2.7 列线图模型的内外部验证 校准曲线显示,建模集和验证集老年髋部骨折患者术后MACE发生风险的预测值与实际观测值符合度良好(P>0.05),ROC曲线分析结果显示,建模集和验证集ASA分级、年龄、BNP及IL-6 预测老年髋部骨折患者术后发生MACE均具有良好的预测效能,并且4者联合预测的价值最高,建模集联合预测的曲线下面积(AUC)为0.923(95%CI0.882～0.967),验证集联合预测的AUC为0.903(95%CI0.876～0.958),见图2～5。

图2 建模集列线图模型的校准曲线

图3 验证集列线图模型的校准曲线

图4 建模集预测老年髋部骨折患者术后发生MACE的ROC曲线Fig.4 ROC curve for predicting postoperative MACE in elderly hip fracture patients with a modeling set

图5 验证集预测老年髋部骨折患者术后发生MACE的ROC曲线Fig.5 ROC curve of the validation set predicting postoperative MACE in elderly patients with hip fracture

BNP是一种感应心室压力或心室壁缺血的激素,由心肌细胞合成,具有促尿钠排泄和扩张血管的作用[9]。相关研究显示[10-11],BNP表达水平与各种心脏疾病如左心功能不全、二尖瓣狭窄、心肌梗死密切相关。BNP表达水平与患者左心功能呈负相关,BNP 表达水平越高代表患者左心功能越差。Pili-Floury等[12]的研究结果发现,BNP表达水平越高的冠心病患者,其冠状动脉病变程度越严重,并且发生急性冠状动脉综合征风险越高。而近年来有相关研究结果显示[13],术前BNP表达水平可用于预测非心脏手术患者术后心血管并发症发生风险,术前BNP表达水平越高预示非心脏手术患者术后发生心血管并发症的风险越高,由此得出结论:BNP 表达水平可为术前评估患者左心室舒缩功能提供指导。而本研究多因素分析结果显示,BNP为老年髋部骨折患者术后发生MACE的独立预测因素,术前BNP表达水平越高,老年髋部骨折患者术后30 d内发生MACE的风险越高,本研究再次证实了既往研究结果。

本研究多因素分析结果还发现,IL-6为老年髋部骨折患者术后发生MACE的独立预测因素,IL-6每增加1 ng/L,老年髋部骨折患者术后发生MACE的风险增加1.389倍。髋部骨折后,机体产生创伤应激反应,大量炎性细胞和炎性通路被激活, 促进大量炎性因子表达和释放,这些炎性因子使机体在适应外界环境能力增加的同时,也带来了多方面的不良反应,使机体处于炎性反应状态。IL-6作为机体炎性反应过程中的一种重要介质和促炎因子,在巨噬细胞成熟与分化、内皮细胞损伤、脂质过氧化以及炎性反应的表达与调控过程中发挥关键作用[14-15]。除此之外,IL-6还参与冠状动脉粥样硬化斑块的形成与发展,能够增强血小板的黏附、聚集作用,促进血栓形成, 加重心肌细胞损伤。因此, IL-6表达水平不仅可以反映冠状动脉粥样硬化斑块的严重程度和不稳定性,还可以反映患者心功能的状况[16]。相关研究结果显示[17],不稳定心绞痛患者血清 IL-6 表达水平与其左心室射血分数呈负相关,血清 IL-6 表达水平越高,不稳定心绞痛患者发生 MACE 的风险越高,提示血清 IL-6 表达水平不仅能够反映与冠状动脉斑块破裂相关的急性炎性反应,而且可以在一定程度上反映慢性炎性反应中斑块的易损性。宋培[18]的研究结果发现,IL-6在MACE发生过程中发挥关键作用,可作为维持血液透析患者发生MACE的独立预测因素。而本研究结果提示,术前IL-6表达水平对于老年髋部骨折患者术后30 d内发生MACE具有较高的预测价值,其可能原因考虑为:术前IL-6表达水平越高代表老年髋部骨折患者左心室射血分数越低,心功能越差,冠状动脉斑块稳定性越差; 此外,IL-6升高可加重机体炎性级联反应,直接损害心肌细胞, 还可加强血小板黏附、聚集作用, 加重血管内皮细胞损伤, 促进血栓形成,因此以上因素均可促进患者术后MACE的发生[19]。

近年来结合患者各个临床病理特征建立的列线图模型已被用于个体化预测各种结局事件的发生风险,其有效性和准确性也已得到证实。Chen等[20]建立的列线图模型用于预测老年髋部骨折患者术后死亡风险,其准确性和区分度明显优于各单一预测指标。但目前针对老年髋部骨折患者术后MACE发生风险的列线图模型还未见报道。本研究基于ASA分级、年龄、BNP及IL-6,构建预测老年髋部骨折患者术后MACE发生风险的列线图模型,其内外部验证结果证实,本研究构建的列线图模型用于预测老年髋部骨折患者术后MACE发生风险具有较高的准确度和预测效能。

综上所述,基于BNP和IL-6的列线图模型能用于准确预测老年髋部骨折患者术后MACE发生风险。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

易知非:资料搜集整理,统计学分析,论文撰写,论文修改;罗雪峰:设计研究方案,实施研究过程,分析试验数据;何佳奇、吾路汗·马汗、段赟:实施研究过程,收集整理试验数据;谢增如:提出研究思路,分析试验数据,论文审核

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