1例罕见ADGRG1-ALK融合突变肺腺癌的基因诊断与治疗

陈辉国，周亚夫，王翔

1 中南大学湘雅二医院胸外科，长沙 410002；
2 湖南省人民医院胸外科

在全球范围内，肺癌的发病率和死亡率均居前列。目前，肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤［1］。肺腺癌是非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的病理类型，起源于支气管黏膜或支气管腺体，其病理特征为腺泡细胞过度增殖。肺腺癌发生基因突变的概率较高，尤其是亚裔女性。因此，对于女性晚期肺腺癌应首选分子靶向治疗［2］。间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因编码ALK 蛋白，该蛋白是一种跨膜酪氨酸激酶受体。有研究报道，3%～7% NSCLC 患者会发生ALK 融合突变，除最常见的EML4-ALK 融合突变外，目前已发现了90 多种ALK 融合突变类型［3］。一些罕见类型的ALK 融合突变往往以个案形式报道，其疗效缺乏大规模的临床数据验证。不同的融合伴侣基因对ALK 酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKIs）的治疗反应存在不确定性。因此，在ALK-TKIs治疗前需对其融合伴侣基因进行鉴定。而二代测序技术（NGS）则是检测基因突变最常用的手段［4］。2023年，湖南省人民医院收治了1 例罕见ADGRG1-ALK融合突变肺腺癌患者，现将其诊治经历报告如下。

患者女，61 岁。因“咳嗽、咯血丝痰10 天”于2023年1月8日收入院。患者10天前无明显诱因地出现阵发性刺激性咳嗽，咳少量白痰，偶尔痰中带血丝。夜间咳嗽明显，影响睡眠。咳嗽时伴胸痛，无呼吸困难，无发热、盗汗，无纳差、乏力，无声音嘶哑，无饮水呛咳，无全身骨痛。2023 年1 月7 日在外院行胸部CT 平扫检查提示，“右肺下叶肿物，右锁骨上、纵隔及肺门淋巴结增大，右肺中叶不张，右肺中叶支气管闭塞。双侧肾上腺结节：转移瘤？”为求进一步诊治，1月8日遂至我院就诊，门诊以“右肺下叶肿物：肺癌？”收入院。既往有高血压史，长期服用替米沙坦40 mg/d。否认有冠心病、糖尿病、脑血管病史。6年前因子宫腺肌病行腹腔镜下子宫全切术+双侧附件切除术。无输血史，无吸烟史和饮酒史，无肝炎、结核、血吸虫病史。入院查体：生命体征平稳，神志清楚，面容正常，皮肤色素正常，无杵状指，无颈静脉怒张。双侧锁骨上淋巴结肿大，右侧明显，质地偏硬，无压痛。两侧胸廓对称、无畸形，胸壁无压痛，呼吸运动度对称，肺部语音震颤基本对称，叩诊清音，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，右前胸听觉语音稍减弱。心界无扩大，心律齐，各瓣膜听诊区无杂音。腹软无压痛，肝脾未触及肿大，双肾区无叩痛。双下肢无水肿。入院后常规检查，血常规、肝肾功能、甲状腺功能基本正常；
肿瘤标志物CA15-3 升高（74.66 U/mL）、CA724 升高（52.77 U/mL）、CYFRA21-1 升高（5.64 ng/mL）。胸部CT 扫描提示，右肺下叶23 mm × 18 mm 高密度影结节，增强扫描呈不均匀强化，右锁骨上窝、纵隔及双肺门多发淋巴结肿大，部分融合，可见不均匀强化；
双侧肾上腺可见结节状高密度影，边缘清晰，较大者约16 mm ×15 mm，增强扫描可见不均匀强化；
右侧少量胸腔积液。胸部CT诊断意见：考虑右肺下叶肿瘤性病变并右锁骨上窝、纵隔及双肺门多发淋巴结转移；
右肺中叶不张，右肺中叶支气管闭塞，考虑肺门淋巴结压迫所致；
双侧肾上腺结节：转移瘤？颈部淋巴结彩超发现，右侧锁骨上区多发低回声结节，考虑异常淋巴结。颅脑核磁共振检查未见异常。1 月10 日行CT引导下经皮穿刺活检右肺下叶结节，1 月13 日病理回报为肺腺癌。免疫组化检查显示，VENTANA ALK（D5F3）阳性。结合临床表现、影像学表现和病理检查结果，最终诊断为右肺下叶腺癌（T1cN3M1b，ⅣA 期）。患者无手术指征，肿瘤科会诊后建议行基因检测，评估有无靶向治疗指征。征得家属同意后，对肺活检标本进行基因检测。1月28日，NGS报告：发现一种新型罕见ALK 融合突变，在IGV 上可见ADGRG1-ALK 融合，由染色体12q24.33 上的ADGRG1 基因15 号外显子与染色体2p23.2 上的ALK 基因20号外显子融合，产生了一种新的融合突变，ADGRG1-ALK 融合的断点A15：A20，突变丰度为18.49%；
融合转录产物由新的外显子和ALK基因的20～29号外显子组成，后者保留了ALK 酪氨酸激酶结构域；
新的融合通过剪切ADGRG1的15号外显子和ALK的20号外显子结合在一起（见图1）。结果提示，ADGRG1-ALK 融合突变（ADGRG1：exon15-ALK：exon20），敏感药物有阿来替尼、布格替尼、塞瑞替尼、克唑替尼、恩沙替尼、劳拉替尼。2月1日起予阿来替尼600 mg口服，2次/天。连续治疗45天，复查胸部CT提示，右肺下叶病灶及纵隔淋巴结明显缩小，右锁骨上淋巴结较前缩小。3月23日因“呼吸困难，咳嗽，乏力，精神差”再次入院，血常规：WBC 24.6 × 109/L、RBC 2.95 × 1012/L、Hb 77 g/L；
尿常规：尿胆红素+++；
肝功能：ALT 339 U/L、AST 573 U/L、总胆红素135 µmol/L、直接胆红素118 µmol/L、白蛋白24 g/L。入院诊断：右肺下叶腺癌靶向治疗中，肺部感染，药物性肝炎伴肝功能衰竭，溶血性贫血。予停用阿来替尼，使用美罗培南抗感染治疗，谷胱甘肽1.2 g 静脉注射、1次/天，异甘草酸镁100 mg静脉注射、1次/天，水飞蓟宾葡甲胺片200 mg 口服、3 次/天，同时补充白蛋白及复方氨基酸。4 月8 日复查血常规：WBC正常、RBC 3.86 × 1012/L、Hb 89 g/L，肝功能：ALT 61 U/L、AST 92 U/L、总胆红素48 µmol/L、直接胆红素38 µmol/L、白蛋白31 g/L。4 月10 日停用谷胱甘肽和异甘草酸镁后出院，继续口服水飞蓟宾葡甲胺片。5 月11 日复查肝功能正常，5 月12 日恢复口服阿来替尼，剂量改为300 mg、2 次/天，同时继续口服水飞蓟宾葡甲胺片。随访至2023 年7 月6 日，右肺下叶病灶及纵隔淋巴结明显缩小，右肺中叶复张，右侧胸腔积液消失，血常规及肝功能正常。肺腺癌临床完全缓解，目前继续维持阿来替尼300 mg、2次/天口服治疗。

图1 ADGRG1与ALK融合示意图

NSCLC占所有肺癌的80%以上，好发于50岁以上人群，主要包括腺癌和鳞癌两种组织学亚型，男性以鳞癌为主、女性以腺癌为主。NSCLC 早期多无明显症状，通常在中晚期才被发现，错过了根治性手术的最佳时机，治疗效果和预后往往较差。

肺腺癌发生基因突变的概率较高，尤其是亚裔女性。ALK 是一种致癌基因，其编码的ALK 蛋白是一种跨膜酪氨酸激酶受体，能够促进早期大脑及特定神经元发育，在胚胎期发挥重要作用，之后长时间处于休眠状态。ALK 基因突变的形式除了少数为ALK 扩增和点突变外，大多数为ALK 重排形成的融合癌基因［3］，新的融合伴侣具有持续的酪氨酸激酶活性，可激活休眠的ALK 基因并促进其过表达，从而导致肿瘤的发生、发展［5］。在NSCLC 中ALK 融合突变的发生率为3%～7%，明显低于腺癌EGFR 的突变率（40%～60%），但携带ALK 融合突变的NSCLC患者ALK-TKIs治疗有效率较高，疗效持续时间较长，故被称为“钻石突变”。

ADGRG1 是一种多功能黏附G 蛋白偶联受体，由染色体16q21 上的ADGRG1 基因编码，在神经系统、生殖系统、免疫调节和造血干细胞生成等生理功能中发挥重要作用［6］。ADGRG1 是一种具有代表性的肿瘤相关黏附G 蛋白偶联受体，可调节多种肿瘤细胞的生长、黏附和迁移，具有肿瘤抑制或促进作用，是潜在的肿瘤生物标志物或预后预测因子［7］。有研究发现，黑色素瘤中表达的ADGRG1 与转谷氨酰胺酶相互作用，可阻碍黑色素瘤生长、血管生成和转移［8］；
而乳腺癌中表达的ADGRG1 与Ⅲ型胶原蛋白结合，则可促进乳腺癌细胞向骨骼转移［9］。因此，ADGRG1及其特异性配体的相互作用在肿瘤细胞功能调控中起关键作用。结合本例我们推测，ADGRG1 可能作为一种驱动因子，促进ALK 酪氨酸激酶结构域的转录与表达，从而导致肿瘤的发生、发展，但其具体的发病机制仍需进一步研究。

目前，已经有90 多种ALK 融合突变类型被报道，最常见的为EML4-ALK融合突变。有研究表明，不同ALK 融合突变类型的NSCLC 患者无进展生存期明显不同［10］。一些罕见的ALK 融合突变往往以个案形式报道，如SETD3-ALK、STRN-ALK［10-11］，其疗效缺乏大规模的临床数据验证。HIP1-ALK 融合突变对ALK-TKIs敏感和耐药均有报道［12］，亦有少数报道CMTR1-ALK 融合突变对ALK-TKIs 不敏感［13］。这说明不同ALK 融合伴侣对ALK-TKIs 的治疗反应存在不确定性。因此，在ALK-TKIs治疗前鉴定其融合伴侣基因非常重要。

阿来替尼主要通过与异常活跃的酪氨酸激酶结合，阻断其信号传导途径，抑制ALK 酪氨酸激酶的活性来发挥治疗作用，进而抑制肺癌细胞的增殖和迁移。2017 年美国FDA 批准阿来替尼作为ALK 阳性肺癌的一线用药，2018 年该药在中国上市，用于治疗ALK 阳性的局部晚期或晚期肺癌。2021 版NCCN 指南将阿来替尼和克唑替尼推荐为ALK 阳性NSCLC 的一线治疗药物，但首选阿来替尼［2］。在Ⅲ期ALEX 研究中发现，阿来替尼相较于克唑替尼具有较好的治疗效果，并且阿来替尼对中枢神经系统转移患者也表现出了良好的治疗效果［14］。

阿来替尼的不良反应主要表现为肝炎、皮疹、肺炎、水肿等，最常见的不良反应是肝炎，主要表现为AST 和ALT 升高，其发生率分别为27.42%、30.80%［15］，3～4 级AST、ALT 升高的发生率分别为3.22%、5.99%，且主要发生在治疗最初的两个月［16］。因此，在治疗早期需密切监测肝功能。阿来替尼在国内和欧美地区的推荐用法均为600 mg、2次/天，在日本为300 mg、2 次/天。最近有研究表明，体质量是影响阿来替尼药物代谢动力学的主要因素，而不是种族，使用高剂量阿来替尼治疗后更易出现3 级以上药物不良反应和治疗方案变更［17］。结合本例，我们推测，对于亚洲人群，尤其是体质量偏低的亚洲人群，使用较低剂量的阿来替尼能够减少严重药物不良反应的发生，从而保证治疗方案的连续性，不过尚需更多循证医学证据。贫血也是阿来替尼的常见不良反应。在Ⅲ期ALEX 研究中，22%NSCLC 患者在接受阿来替尼治疗期间出现了轻度贫血，5% NSCLC患者出现了3级以上贫血［14］。本例患者出现中度贫血，伴有总胆红素和直接胆红素明显升高，尿胆红素+++，尿胆原正常，提示为溶血性贫血。GULLAPALLI 等［18］研究发现，阿来替尼治疗期间贫血患者球形红细胞和棘红细胞明显增多，红细胞变形能力明显降低，导致其经过脾脏微循环系统时被破坏，很容易被巨噬细胞吞噬。细胞膜形态变化可能是导致阿来替尼治疗期间发生溶血性贫血的重要原因［19］，但阿来替尼具体是如何导致红细胞膜结构变化的尚不清楚。

总之，本研究发现了1例新型罕见ALK融合突变的晚期肺腺癌患者，NGS基因检测属于ADGRG1-ALK 融合突变，阿来替尼可获得显著治疗反应。虽然在治疗过程中出现了严重的肝功能损害及溶血性贫血，但半量给药后仍然有效，未再出现严重不良反应，这为临床应用阿来替尼治疗肺腺癌提供了参考。另外，ADGRG1-ALK融合突变的发现也丰富了ALK融合基因谱，为未来ALK-TKIs治疗提供了有益借鉴。

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