血清NSE、NGB水平与新生儿缺氧缺血性脑病严重程度的相关性及对预后的预测价值研究

马会强

开封市妇产医院新生儿科，河南 开封 475000

缺氧缺血性脑病（HIE）是新生儿常见疾病，通常因围产期窒息所致，以昏迷、激惹及嗜睡等为主要临床表现，部分会出现呼吸节律不齐及中枢呼吸衰竭，导致新生儿脑损伤、神经系统后遗症甚至死亡［1-2］。该病根据患儿病情严重程度分为轻度、中度、重度，脑损伤程度及预后情况也存在较大差异，因此探寻一种简便、高效的严重程度及预后评估方式至关重要。神经元特异性烯醇化酶（NSE）是分布于神经内分泌细胞及神经元细胞轴突胞质中的可溶性胞浆蛋白，可作为神经元轴突损伤、再生及再支配的标志物［3］。脑红蛋白（NGB）是一种向脑组织供氧的携氧球蛋白，参与神经元氧气的运输与储存，有研究［4］发现，其与脑缺血性疾病有密切关联。本研究选取开封市妇产医院收治的152 例HIE 患儿作为研究对象，探究血清NSE、NGB 水平与HIE 严重程度的相关性以及对预后的预测价值，现将结果报告如下。

1.1 一般资料

选取2015 年6 月—2021 年6 月开封市妇产医院收治的152 例HIE 患儿作为研究对象，将其设为疾病组。另选取同期于开封市妇产医院出生的健康新生儿50例，将其设为正常组。疾病组男85 例，女67 例；
胎龄37～41 周，平均胎龄（39.52±1.17）周；
出生体质量2.5～4.5 kg，平均体质量（3.24±0.48）kg。正常组男28例，女22例；
胎龄37～41周，平均胎龄（39.47±1.13）周；
出生体质量2.6～4.4 kg，平均体质量（3.19±0.47）kg。两组新生儿一般资料具有可比性（P＞0.05）。纳入标准：（1）疾病组患儿与中华医学会儿科学分会新生儿学组制定的《新生儿缺氧缺血性脑病诊断标准》［5］中诊断标准相符，表现为胎心从快且规则转变为慢且不规则；
羊水为草绿色；
娩出时伴有重度窒息；
出生后神经系统症状＞24 h；
脑干征与原始反射异常，意识及肌张力发生改变，经颅脑CT 检查确诊。（2）出生时间＜72 h。（3）胎龄≥37 周。排除标准：（1）先天性心肺疾病。（2）遗传性疾病、代谢性疾病。（3）家族HIE 遗传史。（4）先天性畸形。（5）合并电解质紊乱。（6）宫内感染。（7）合并其他脏器疾病与功能衰竭。（8）免疫抑制剂、增强剂或血制品使用史。本研究经医院医学伦理委员会批准，患儿家属均签署研究内容知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 严重程度分级［6］疾病组患儿根据病情严重程度分为轻度组、中度组、重度组。轻度：意识过度兴奋但无惊厥，拥抱反射亢奋，吸吮反射，肌张力、前囟门张力正常，无瞳孔改变、中枢性呼吸衰竭及颅内压增高，且异常症状消失时间＜3 d。中度：意识正常，反应迟钝、嗜睡或惊厥，拥抱反射、吸吮反射、肌张力降低，轻微的瞳孔改变及中枢性呼吸衰竭，前囟门张力正常或稍微膨满，部分患儿表现为颅内压升高，异常症状消失时间＜7 d，且有后遗症风险。重度：意识昏迷，部分伴有持续性惊厥或去大脑僵直，瞳孔放大或不对称，有中枢呼吸衰竭，吸吮反射、拥抱反射及光反射消失，颅内压及前囟张力增高，异常症状持续数周且有后遗症。

1.2.2 血清NSE、NGB 水平检测 抽取患儿空腹静脉血4 mL，离心后分离血清，冷冻保存，采用酶联免疫吸附法检测血清NSE、NGB 水平，由上海酶联生物科技有限公司提供试剂盒，具体实验步骤根据试剂盒说明书进行。

1.2.3 临床资料的收集 在新生儿及产妇入院后收集其临床资料，包括产妇资料（年龄、孕期贫血、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、产程异常、宫内窘迫、分娩方式）及新生儿资料[性别、出生体质量、1 min Apgar 评分、5 min Apgar 评分、新生儿神经行为测定评分（NBNA）、HIE 严重程度、发病至治疗时间、住院时间、脑出血、并发症、血清NSE、血清NGB]。

1.2.4 预后判断 随访6 个月，判断患儿预后情况。预后良好：生命体征平稳，肌张力、原始反射正常，神经系统体征与症状消失，瞳孔光反射正常，可正常进食母乳。预后不良：不符合预后良好判断标准的患儿及死亡患儿。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0 软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料以例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用Spearman 相关性分析法分析血清NSE、NGB 与HIE 严重程度的相关性；
采用logistic 回归分析HIE 预后不良的危险因素；
采用Med Calc 15.1统计学软件绘制受试者工作特征曲线（ROC），分析血清NSE 联合NGB 检测对HIE 预后不良的预测价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1 疾病组与正常组新生儿血清NSE、NGB水平情况

疾病组患儿血清NSE、NGB 水平高于正常组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 疾病组与正常组新生儿血清NSE、NGB情况（±s）

表1 疾病组与正常组新生儿血清NSE、NGB情况（±s）

组别正常组（n=50）疾病组（n=152）t值P值NSE（ng/mL）8.19±1.24 30.22±4.96 31.041＜0.001 NGB（pg/mL）26.35±4.14 184.02±25.48 43.497＜0.001

2.2 不同严重程度HIE患儿的血清NSE、NGB水平情况

中、重度组血清NSE、NGB 水平高于轻度组，重度组血清NSE、NGB 水平高于中度组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。Spearman 相关性分析结果显示，血清NSE、NGB 水平与HIE 严重程度呈正相关（r=0.853、0.830，P＜0.05）。

表2 不同严重程度HIE患儿血清NSE、NGB情况（±s）

表2 不同严重程度HIE患儿血清NSE、NGB情况（±s）

a表示与轻度组比较，P＜0.05；
b表示与中度组比较，P＜0.05。

组别轻度组（n=48）中度组（n=59）重度组（n=45）F值P值NSE（ng/mL）21.15±3.27 30.17±5.19a 39.97±5.08ab 191.507＜0.001 NGB（pg/mL）130.82±29.13 186.29±25.57a 237.78±36.92ab 143.945＜0.001

2.3 HIE预后不良的单因素分析结果

随访6 个月，失访4 例，其余148 例患儿中预后良好115 例（77.70%）， 设 为 良 好 组；

预 后 不 良33 例（22.30%），设为不良组。HIE 预后不良可能与血清NSE 水平、NGB 水平、5 min Apgar 评分、HIE 严重程度、发病至治疗时间有关，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 HIE预后不良的单因素分析结果

2.4 HIE预后不良的多因素分析结果

对良好组、不良组可能影响因素进行赋值，以预后（良好=0，不良=1）为因变量行logistic 回归分析。结果显示，5 min Apgar评分≤7分、HIE严重程度为重度、发病至治疗时间≥48 h 是HIE 预后不良的危险因素，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4、表5。

表4 变量与赋值

表5 HIE预后不良影响因素的多因素logistic回归分析结果

2.5 血清NSE联合NGB检测对HIE预后不良的预测价值

ROC 显示，血清NSE、NGB 预测HIE 预后不良的最佳截断点分别为33.05 ng/mL、203.09 pg/mL，单独及联合预测的ROC 下面积（AUC）分别为0.784、0.821、0.890，两者联合检测的预测价值高于单独检测，见表6。

表6 血清NSE联合NGB检测对HIE预后不良的预测价值

HIE 的发生与胎儿缺氧及窒息关系密切，当宫内缺氧、缺血时，胎儿脑部神经将发生变化，随着缺氧、缺血状况的延长，神经元逐渐发生细胞膜及细胞核溶解，最终发展至不可逆脑损伤。HIE 病因复杂，且发病机制互相交错，目前多认为与脑组织炎症因子浸润，凝血障碍，胎盘血流循环减少，如Toll 样受体4 及Notch 信号传导通路异常、一氧化氮与诱导型一氧化氮合成酶增加、神经细胞凋亡及神经修复、感染对缺氧缺血性损伤的增敏作用、兴奋性氨基酸的兴奋毒性、自由基损伤作用等的免疫机制密切相关［7-8］。

本研究结果显示，与正常组比较，疾病组患儿血清NSE、NGB 水平高于正常组，且Spearman 相关性分析结果显示，两者均与HIE 严重程度呈正相关。NSE 特异性表达于神经元及神经内分泌细胞中，在脑组织中含量丰富，而很少表达于正常体液中，当HIE 脑损伤时，神经元正常细胞膜结构被破坏，NSE 会渗入脑脊液及血液中，因此NSE是反映中枢神经系统损伤程度的有效指标［9-10］。NGB 是与血红蛋白、肌红蛋白类似的第3 种携氧球蛋白，为脑组织供氧，在神经系统摄取、运输及利用氧气的生理过程中有着广泛的参与度，在脑组织缺氧、缺血时可在短期内特异性增加。NGB 主要生理功能为协助转运氧透过血脑屏障并向线粒体弥散，从而提升氧气利用率；
在脑组织损伤时，其释放储存的氧气可在一定程度上缓冲氧分压变化，延缓或减少细胞死亡，维持神经元正常功能；
清除过氧化氢、一氧化氮等缺氧时释放的氧化产物；
促进神经元细胞膜稳定性的增加［11-12］。当发生HIE 时，机体会产生一氧化氮、活性氧等有毒物质，刺激NGB生成，从而有效清除有毒物质以保护神经系统。

本研究结果显示，血清NSE、NGB水平均是HIE预后不良的危险因素，与付慧等［13］研究结论一致。分析其原因为，血清NSE、NGB水平越高预示着HIE病情越严重，预后也越差。本研究结果还显示，血清NSE、NGB预测HIE预后不良的最佳截断点分别为33.05 ng/mL、203.09 pg/mL，且两者联合检测的预测价值高于单独检测。检测血清NSE、NGB 操作方便、成本低，但两者作为临时性指标在短期内波动较大，容易被抽血时间、应激等多种因素影响，而联合检测可弥补单独检测的不足，更加全面地反映HIE 患儿病情，提升整体预测价值［14］。因此，在诊疗HIE时，需加强对血清NSE、NGB的监测，积极控制并发症，改善预后。

综上所述，血清NSE、NGB 水平与新生儿HIE 严重程度呈正相关，且两者联合检测对该病预后具有较高的预测价值。HIE 发病机制复杂，临床应结合临床症状及实验室检查指标，有助于早期诊断及采取对应治疗措施。

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