外周血淀粉样蛋白A/C反应蛋白、同型半胱氨酸及干扰素-γ对肺结核的诊断价值

王蒙蒙 尚曼曼 高红 任双玉

结核病作为一种慢性传染性疾病,是由结核分枝杆菌感染所致,据调查显示,我国现有活动性结核病患者500万例以上,而感染结核分枝杆菌人群则超5亿人[1-2]。结核病主要经呼吸道吸入飞沫感染,肺结核为其最常见的类型[3],若未及时诊断、治疗,可能会增加疾病严重程度及病死率,并加大传播风险。痰结核分枝杆菌阳性为肺结核诊断金标准,但在临床工作中,结核分枝杆菌阳性率并不高,易漏诊、误诊,加之支气管镜属于有创检查,多数患者不易接受,因此,寻找可靠生物学标志物是早期诊断肺结核的关键。既往研究结果指出,肺结核发病机制较为复杂,涉及免疫反应、炎症反应及氧化应激反应等,致使多种细胞因子分泌异常[4-5]。淀粉样蛋白A(SAA)被认为是炎症反应的主要蛋白之一[6],其与C反应蛋白(CRP)比值(SAA/CRP)已被证实在感染性疾病诊断中具有一定应用价值[7-8]。同型半胱氨酸(HCY)是一种人体必需的含疏基氨基酸,可诱导机体氧化应激反应,同时也是引起机体细胞损伤的重要机制之一[9-11]。干扰素(IFN)-γ由Th1细胞分泌,属于单核-巨噬细胞潜在的激活因子,可诱导巨噬细胞杀伤结核分枝杆菌[12-14]。基于此,本研究通过观察肺结核患者外周血SAA/CRP、HCY及IFN-γ水平并探讨其对肺结核的诊断价值。

1.对象:选取2019年10月～2022年10月我院110例肺结核患者为观察组,其中男68例、女42例,年龄20～69岁,平均年龄(54.92±15.96)岁,BMI 18～27 kg/m2,平均BMI(22.04±2.54)kg/m2。纳入标准:(1)痰结核分枝杆菌培养结果均为阳性;(2)符合活动性肺结核诊断及病情严重程度标准[15];(3)入组前均未接受抗结核治疗。按照参考文献[16]中的方法将所有肺结核患者分为轻症组50例及重症组60例。另选取同期60例健康体检者为对照组,其中男38例、女22例,年龄19～72岁,平均年龄(50.49±16.31)岁,BMI 18～28 kg/m2,平均BMI(22.39±2.69)kg/m2。排除标准:(1)伴有心脏、肝脏、肾脏等重要脏器功能障碍性疾病;(2)伴有血液或自身免疫性疾病;(3)合并其他急慢性感染性疾病;(4)伴有慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎等其他肺部疾病;(5)合并恶性肿瘤;(6)伴有内分泌疾病;(7)妊娠或哺乳期。两组患者性别、年龄及BMI比较差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究已通过我院伦理委员会审核批准,所有患者均签署知情同意书。

2.方法:收集所有受试者的一般资料包括年龄、性别及BMI。所有受试者抽取5 ml空腹肘静脉血测定SAA、CRP、HCY水平,并计算SAA/CRP。

1.观察组及对照组受试者外周血SAA/CRP、HCY及IFN-γ比较:观察组患者外周血SAA/CRP、HCY及IFN-γ均高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组受试者外周血SAA/CRP、HCY及IFN-γ比较

2.外周血SAA/CRP、HCY及IFN-γ对肺结核发病风险的影响:以外周血SAA/CRP、HCY及IFN-γ平均值(6.48、10.63 μmol/L、32.62 pg/ml)为界值,将所有受试者划分为高水平亚组与低水平亚组进行RR评估,结果显示外周血SAA/CRP、HCY及IFN-γ高水平患者肺结核发病风险分别是相应指标低水平患者的2.606倍、2.496倍、2.927倍(P<0.001)。见表2。

表2 外周血SAA/CRP、HCY及IFN-γ对肺结核发病风险的影响[例,(%)]

3.外周血SAA/CRP、HCY及IFN-γ对肺结核的诊断价值:以观察组为阳性,对照组为阴性,绘制ROC曲线,结果发现外周血SAA/CRP、HCY、IFN-γ及三者联合诊断肺结核的曲线下面积(AUC)分为别0.749、0.808、0.833、0.920。见图1、表3。进一步对各诊断方案诊断价值比较结果显示,外周血SAA/CRP、HCY及IFN-γ联合诊断的AUC明显高于单一指标(P<0.05)。见表4。

图1 外周血SAA/CRP、HCY及IFN-γ诊断肺结核的ROC曲线

表3 外周血SAA/CRP、HCY及IFN-γ对肺结核的诊断价值

表4 外周血SAA/CRP、HCY及IFN-γ单一及联合诊断价值比较

4.不同病情程度患者外周血SAA/CRP、HCY及IFN-γ比较:重症组患者外周血SAA/CRP、HCY及IFN-γ均高于轻症组(P<0.05)。见表5。

表5 不同病情程度组患者外周血SAA/CRP、HCY及IFN-γ比较

5.外周血SAA/CRP、HCY及IFN-γ与肺结核病情程度的关系:Logistic回归分析结果显示,外周血SAA/CRP、HCY及IFN-γ是重症肺结核的危险因素(P<0.05)。见表6。

表6 外周血SAA/CRP、HCY及IFN-γ与肺结核病情程度的关系

现阶段,血液生物学指标检测在疾病诊断、病情评估及预后预测方面应用较为广泛,具有操作简便、可重复性好、疾病相关性强等优势。临床已发现多种生物学指标用于感染诊断及病情评估,如中性粒细胞比例、CRP等,但单项指标检测对肺结核早期诊断价值有限。

SAA是一种主要来源于脂肪细胞、肝细胞及癌细胞的脂肪结合蛋白,是近年来新发现的一种较为敏感的急性期反应蛋白,与CRP同为感染性疾病密切相关的非特异性急性时相反应蛋白。当机体发生病毒性感染时,CRP水平升高幅度不明显,甚至几乎不升高,但SAA水平在病毒性感染与细菌性感染时均显著升高,且在细菌感染时,SAA水平升高时间明显早于CRP,升高幅度明显更大,SAA/CRP在病毒性感染及细菌性感染中均具有较高的应用价值[17-18]。已有研究结果证实,SAA及CRP水平的高低与体内免疫炎症反应及感染程度均呈正相关[19]。SAA、CRP为结核非特异性标志物,肺结核发病时,外周血SAA、CRP均处于高表达状态,二者均可作为该疾病诊断的潜在血液生化标志物[20]。本研究结果显示,观察组SAA/CRP水平高于对照组,且SAA/CRP高水平时,肺结核发病风险是低水平的2.606倍,提示SAA/CRP水平升高可增加肺结核发病风险,因此认为SAA/CRP可作为诊断肺结核的血液生物学指标。

相关研究指出,结核分枝杆菌可致使机体氧化-抗氧化失衡,氧化应激反应在其发生发展中占据重要地位[21]。HCY本身不参与蛋白质合成,在机体以氧化形式与蛋白质结合,其过表达可加剧氧化应激反应[22]。另有学者指出,作为血管损伤性氨基酸代谢产物,HCY可因呼吸机相关肺炎患者细菌感染致使气道炎症反应,造成氨基酸分解代谢障碍而增高[23]。但目前关于结核病与HCY的研究报道较少。基于此,本研究观察肺结核患者外周血HCY水平,发现观察组患者外周血HCY水平较对照组高,分析原因,考虑肺结核患者外周血HCY水平升高可能与结核分枝杆菌感染所致炎症细胞因子大量释放,诱导氧化应激反应发生有关;此外,HCY是半胱氨酸的变种,机体代谢中部分关键酶及维生素在HCY代谢的过程中扮演重要角色[24],故还可能与肺结核患者食欲下降,尤其是对维生素B12及叶酸的摄入及转化影响有关。RR分析结果显示,外周血HCY高水平患者肺结核发病风险是低水平患者的2.496倍,提示外周血HCY水平升高可增加肺结核发病风险。

肺结核免疫机制较为复杂,目前认为多种细胞因子共同参与其免疫应答及发病过程[25]。IFN-γ作为免疫调节因子,可激活单核细胞,产生非细胞损伤性病毒清除细胞因子,在结核分枝杆菌感染早期免疫反应中扮演重要角色,参与机体保护性免疫反应[26-27]。本研究中观察组外周血IFN-γ水平较对照组高,分析原因,可能是由于当机体遭受结核分枝杆菌感染后,具有免疫活性的T淋巴细胞识别结核分枝杆菌特异性抗原,并产生高水平的IFN-γ,促使巨噬细胞活化、成熟,进而消除感染胞内结核分枝杆菌,并介导迟发超敏反应。进一步研究结果显示,外周血IFN-γ高水平患者肺结核发病风险是低水平话患者的2.927倍,提示外周血IFN-γ水平升高可增加肺结核发病风险,故认为IFN-γ可作为肺结核诊断的血液生物学指标之一。

本研究显示,外周血SAA/CRP、HCY及IFN-γ联合诊断的AUC为0.920,且联合诊断的AUC明显较单一指标高,提示外周血SAA/CRP、HCY及IFN-γ联合诊断肺结核的诊断效能较高,分析原因,可能是由于肺结核发病机制较为复杂,涉及炎症反应、免疫反应及氧化应激等,而SAA/CRP、HCY及IFN-γ属不同类型细胞因子,联合检测可协同诊断,进一步提高诊断价值。此外,本研究进一步分析外周血SAA/CRP、HCY及IFN-γ与肺结核病情程度的关系,发现外周血SAA/CRP、HCY及IFN-γ是肺结核病情加重的危险因素,临床可通过检测外周血SAA/CRP、HCY及IFN-γ评估肺结核病情严重程度。

综上所述,肺结核患者外周血SAA/CRP、HCY及IFN-γ水平明显升高,检测其水平可用于疾病诊断及病情评估,为临床治疗方案制定提供参考依据。但本研究受时间及地域限制,选取样本量有限,有待临床日后多中心、多渠道取样,作进一步研究证实。

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