刘义思 任姗 郑素军 陈新月
摘要:
乙型肝炎疫苗的接种是预防HBV感染最经济、 有效的方法。分子生物学和基因工程的进步使得疫苗的制造工艺不断完善, 乙型肝炎疫苗也从最开始的血源性疫苗逐渐发展至当下所应用的重组疫苗。预防性乙型肝炎疫苗在临床中已试用于HBsAg清除人群以提高抗-HBs水平, 且具有安全性及有效性。并且作为治疗CHB新药的多种靶点之一, 基于HBsAg的治疗性乙型肝炎疫苗已经在研发和临床试验中。
关键词:
乙型肝炎, 慢性;
乙型肝炎疫苗;
临床试验
基金项目:
国家重点研发计划 (2023YFC2308100);
首都临床诊疗技术研究及转化应用 (Z211100002921059);
北京市医院
管理中心 “青苗” 人才计划 (QML20211702);
北京市卫生健康委员会高层次公共卫生技术人才建设项目 (学科带头人-02-14)
Hepatitis B vaccine:
From prevention to treatment
LIU Yisi, REN Shan, ZHENG Sujun, CHEN Xinyue. (First Department of Liver Disease Center, Beijing YouAn Hospital, Capital
Medical University, Beijing 100069, China)
Corresponding author:
CHEN Xinyue, chenxydoc@ccmu.edu.cn (ORCID:
0000-0001-9569-4540)
Abstract:
Hepatitis B vaccination is the most economical and effective way to prevent HBV infection. The advances in molecular biology and genetic engineering have continuously improved the manufacturing process of vaccines, and hepatitis B vaccine has gradually developed from the initial plasma-derived vaccine to the currently used recombinant vaccine. Preventive hepatitis B vaccine has been clinically tested in patients with HBsAg seroclearance to increase the level of anti-HBs, with certain safety and efficacy. As one of the multiple targets for new drugs in the treatment of chronic hepatitis B, a therapeutic hepatitis B vaccine based on HBsAg is already in the stages of research and development and clinical trial.
Key words:
Hepatitis B, Chronic;
Hepatitis B Vaccines;
Clinical Trial
Research funding:
National Key Research and Development Program of China (2023YFC2308100);
Capital Clinical Diagnostic Techniques and Translational Application Projects (Z211100002921059);
Beijing Hospitals Authority Youth Programme (QML20211702);
High-level Public Health Technical Talents Construction Project of Beijing Municipal Health Commission (Academic Leader -02-14)
接種乙型肝炎疫苗 (以下简称乙肝疫苗) 预防HBV感染是目前控制其传播并大大减轻全球感染负担最经济、 有效的方法[1-2] 。以我国为例, 新生儿HBsAg阳性率从1992年的10%下降至2014年的不到1%[3] 。预防性乙肝疫苗在临床中已试用于HBsAg清除人群以提高抗-HBs水平, 并有较好的临床效果。作为治疗慢性乙型肝炎 (CHB) 新药的多种靶点之一, 基于HBsAg的治疗性乙肝疫苗已经在研发和临床试验中。为此本文就乙肝疫苗的研发进展从预防到治疗综述如下。
1 预防性乙肝疫苗的研发及改进
第一代乙肝疫苗又称血源性乙肝疫苗。1965年Blumberg等 [4] 从澳大利亚原住民血液中提取出HBsAg。随后多名科研人员优化了从HBV感染者的血清中提纯HBsAg颗粒的技术, 促进了血源性疫苗的发展 [5-7] 。第一批上市的血源性疫苗是由美国默沙东公司生产的Heptavax-B和由法国巴斯德研究所生产的Hevac-B, 研究[8-12] 显示,两者提供了良好的保护性及安全性。然而血源性疫苗的血液来源有限且价格昂贵, 难以满足临床的需求, 并且可能存在其他通过血液传播病原体的风险, 逐渐被重组乙肝疫苗所代替。
第二代乙肝疫苗又称重组乙肝疫苗。重组乙肝疫苗是应用基因工程技术把HBsAg的基因片段插入到宿主细胞的基因中, 在体外培养增殖并收集提纯其产生的HBsAg所制成的疫苗。第一个重组酵母乙肝疫苗是美国默沙东公司的Recombivax-HB, 其获得了美国食品药品监督管理局的许可后于1986年7月在美国上市[13] 。同年12月上市的酵母疫苗还有葛兰素史克公司的Engerix-B[14]。Stevens等[15] 评估了重组酵母乙肝疫苗在HBeAg阳性母亲所生婴儿中的保护性:
出生后按计划接受一剂乙肝免疫球蛋白 (hepatitis B immunoglobulin, HBIG) 和三剂5 ?g酵母疫苗的患儿中, 只有4. 8%成为慢性携带者, 保护水平高于90%。酵母乙肝疫苗產量高、 成本低, 同时具有很高的免疫原性, 很快替代了血源性疫苗被广泛使用。
第三代乙肝疫苗包含HBsAg、 HBV表面中蛋白 (medianhepatitis B surface protein, MHB) 和HBV表面大蛋白 (largehepatitis B surface protein, LHB) 三种成分。在HBsAg的基础上, 同时包含preS1和preS2蛋白是与前两代乙肝疫苗的最主要区别。研究者们期待通过表达针对preS1的抗体防止病毒对于肝细胞的附着, 从而进一步提高疫苗的预防效果[16-17] 。Sci-B-Vac是由以色列SciVac Israel Ltd公司生产的重组CHO乙肝疫苗, 其包含75%~77%的HBsAg、 17%~21%的MHB和3%~7%的LHB[18] 。相比于第二代乙肝疫苗, Sci-B-Vac接种者中超过50%的人产生抗-HBs更早[19] 。另一项研究[20] 结果显示, 在特定风险群体 (包括肾衰竭、 超重患者和免疫抑制患者等) 的血清保护率高于第二代乙肝疫苗。目前Sci-B-Vac已在以色列、 美国和英国等国家上市。不过由于该类疫苗生产成本更高, 且一般人群对于第二代乙肝疫苗对反应性较好, 目前在市场上尚无法取代第二类乙肝疫苗。
2 乙肝疫苗使用策略及完善
我国卫生部1992年初建议对所有婴儿进行疫苗接种, 包括在出生后24 h内接种第一剂, 以及1个月和6个月时的后续剂量[21-23] , 但费用自付。1992年底我国城市地区新生儿乙肝疫苗接种覆盖率可达80%[24] 。从2002年开始, 我国将乙肝疫苗全面纳入常规免疫规划, 费用由中央和各级地方政府提供[3] 。这一策略的改变使得我国在新生儿乙肝的预防方面取得了优异的成果, 0~14岁儿童的HBsAg阳性率从1992年的10%下降至2014年的不到1%[3] 。时至2015年我国的新生儿出生及时接种乙肝疫苗覆盖率达到95. 6%, 婴儿的三剂乙肝疫苗覆盖率达到99. 6%[25] 。最新的一项前瞻性、 多中心的真实世界研究[26] 结果显示, 905名登记母亲 (924名婴儿) 当中出生后24 h内, 乙肝疫苗和HBIG的接种率均为99. 7%, 母婴传播总体率仅为0. 9%, 阻断成功率高于99%。
3 预防性乙肝疫苗在治疗CHB患者中的应用
预防性乙肝疫苗的安全性和有效性已在此前多项研究中得到证实。所以部分研究希望能通过注射乙肝疫苗的方式, 刺激HBV特异性T淋巴细胞的增殖以及相关细胞因子的产生, 从而达到抗病毒的效果。第二代乙肝疫苗GenHevacB曾在CHB治疗中使用, 虽然研究人员在接种该疫苗的CHB人群中检测到了一定CD4+T淋巴细胞的反应, 但与对照组 (未接受疫苗治疗) 相比治疗6个月和12个月时的HBV DNA水平并无显著差异, 无明显抗病毒效果[27-29] 。Hoa等[30] 评估了第三代乙肝疫苗Sci-B-Vac在180例HBeAg阳性CHB患者中的抗病毒效果。结果显示, 在治疗3个月时Sci-B-Vac+拉米夫定 (LAM) 联合治疗组HBV DNA下降>1 log拷贝/mL的比例为65%, 显著高于Sci-B-Vac单药治疗组的18. 3% (P<0. 001), 但与LAM单药治疗组的55%比较无明显差异 (P值均>0. 05)。Sci-B-Vac单药治疗组有1例、 Sci-B-Vac+LAM联合治疗组有2例以及LAM单药治疗组有1例患者出现HBsAg的清除, 差异并不显著。总体来说, 预防性乙肝疫苗在CHB治疗中的效果并不理想。
4 预防性乙肝疫苗在HBsAg清除人群中的应用
慢性HBV感染者无法通过注射乙肝疫苗产生保护性抗体的主要原因与其特异性B淋巴细胞的增殖和分化功能降低有关[31-32]。早期研究[33-35]发现, CHB患者体内的HBsAg特异性B淋巴细胞中经典记忆性B淋巴细胞亚群减少, 而非典型记忆性B淋巴细胞增加, 后者CD21和CD27低表达且抑制性受体PD-1和FcRL5等表达增加, 从而不能有效的增殖和分化为浆细胞。然而,近期的研究[36]提示CHB患者经PEG-IFN-α治疗24周后, 相对基线记忆性B淋巴细胞和浆细胞均显著增加。另有体外研究[33] 表明, HBsAg清除者的特异性B淋巴细胞经体外培养并用IL-2和IL-21刺激可产生抗-HBs, 而经相同方法培养CHB患者的特异性B淋巴细胞则无法产生抗体, 说明特异性B淋巴细胞的功能损伤在HBsAg清除后得到逆转。
HBsAg清除被认为是CHB的功能性治愈, 与长期预后改善密切相关[37-39] 。因而HBsAg清除是国内外CHB防治指南所推荐的理想治疗终点[40-43] 。然而在HBsAg清除后仍会有一定的复发率, 所以越来越多的研究聚焦于HBsAg清除后的稳定性。多项研究[44-46] 发现抗-HBs阳转和抗体的高水平与较低的HBsAg复发率密切相关。Li等[47] 研究显示抗-HBs阳性的HBsAg清除者复发率明显低于抗-HBs阴性者 (10. 1% vs 26. 5%, P=0. 012)。笔者团队的一项前瞻性研究[48] 结果显示HBsAg清除后的长期随访的累积复发率为9. 66%, 而且抗-HBs水平与复发明显相关, 抗-HBs≥100 IU/L者复发率显著低于抗-HBs<100 IU/L者 (4. 3% vs 21. 1%, P<0. 001)。因此对HBsAg清除者给予乙肝疫苗, 对于减少复发不失为一个有效的临床措施。
为提高抗-HBs水平, 已有研究者在HBsAg清除者中使用预防性乙肝疫苗。在一项真实世界研究[49] 中, 11例HBsAg清除者进行了一剂20 ?g乙肝疫苗的注射, 9个月随访结束时抗-HBs阳转率为81. 8% (9/11)。另一项前瞻性研究[50] 对33例乙肝功能性治愈后HBsAg复发者进行PEG-IFN-α再治疗, 其中加用乙肝疫苗的18例均出现抗-HBs阳转, 另15例未使用乙肝疫苗仅有26. 7%出现抗体。笔者团队一项纳入320例HBsAg清除者的回顾性研究结果[51] 显示, 疫苗接种组抗-HBs阳转率为78. 1%,远高于未接种组的41. 6%, 并且未发现明显不良反应。进一步分层比较, 接种組抗-HBs≥100 IU/L和≥300 IU/L的比例分别为71. 2%和56. 2%, 显著高于未接种组的32. 7%和17. 8% (P值均<0. 001)。以上研究提示乙肝疫苗不仅可提高HBsAg清除者的抗-HBs阳转率, 还可提高抗体水平。Jiang等[45]研究结果提示, 在干扰素诱导的HBsAg清除者中, 使用乙肝疫苗后抗-HBs水平达100 IU/L的个体HBsAg复发率显著低于未达100 IU/L和未使用疫苗的个体 (7. 7% vs 58. 5% vs 31. 9%, P值均<0. 05)。
以上研究初步显示预防性乙肝疫苗在HBsAg清除者中的使用可提高抗-HBs和抗体水平, 且安全性和有效性良好, 但具体使用剂量及频次各文献报道不一, 需要进行前瞻性、 多中心的大样本量研究。
5 治疗性乙肝疫苗
目前多种治疗CHB的新药处于研发阶段, 并且针对多个靶点的多种药物联合策略是当下的趋势。治疗性疫苗通过设计HBV特异抗原来刺激机体产生特异性的抗体, 进而通过与抗原特异性结合来诱导特异性的细胞毒性T淋巴细胞反应达到清除HBV的目的[52] 。乙型肝炎的治疗性疫苗主要包括蛋白类疫苗、 蛋白质-抗体复合物疫苗、 表位肽类疫苗和DNA类疫苗等。
多抗原疫苗的成分在HBsAg的基础上还包含如preS1和preS2蛋白等在内的其他抗原成分。BRII-179是VBI Vaccines公司和腾盛博药开发的一种多抗原治疗性乙肝疫苗, 该疫苗包含preS1蛋白、 preS2蛋白和HBsAg。该药的Ⅰb/Ⅱa期研究共纳入了49例核苷 (酸) 类似物 (NAs)经治的CHB患者, 结果显示, 与IFN-α联合治疗具有良好的耐受性[53] 。虽然在大多数患者外周血中可检测到产生IFN-γ的特异性T淋巴细胞, 但总体并未观察到HBsAg的显著降低。在2023年的美国肝病学会年会上, 研究人员报告了该药最新的Ⅱ期临床试验研究进展[54] 。研究纳入了114例NAs治疗≥12个月并且已使用24~28剂PEG-IFN-α的HBeAg阴性CHB患者, 这些患者的HBsAg水平均在0. 05~100 IU/mL。按照1 ∶1的比例随机分为BRII-179+PEG-IFN-α组和安慰剂+PEG-IFN-α组, 并进行24 周的治疗。治疗结束时 BRII-179+PEG-IFN-α 组的HBsAg清除率为26. 3%, 虽然高于安慰剂+PEG-IFN-α组的 19. 3%, 但统计学差异不显著(P>0. 05)。不过在HBsAg转换率方面, BRII-179+PEG-IFN-α组要显著高于安慰剂+ PEG-IFN-α组 (15. 8% vs 1. 8%, P<0. 05)。总体来看虽然多抗原疫苗具有诱导机体免疫反应的能力, 但仍需要与PEG-IFN-α联用才可在HBsAg较低的患者中显示出一定的抗病毒的效果。
DNA疫苗含有表达外源性蛋白质基因的质粒, 接种后通过抗原呈递细胞摄取并提呈, 从而原位表达外源性的蛋白质诱导特异性的免疫细胞激活。GS-4774是由美国吉利德公司和GlobeImmune公司研发的一款DNA类治疗性乙肝疫苗, 该疫苗由表达HBsAg、 HBV核心抗原(HBcAg) 和HBx蛋白的灭活酵母菌构成。GS-4774的Ⅱ期研究[55] 结果显示, 虽然40酵母单位GS-4774联合NAs组血清HBsAg下降幅度最大, 但是与其他包括单用NAs组并无统计学差异, 且并未见HBsAg清除和HBsAg转换。该药物在2019年进行与PD-1抑制剂联合治疗的Ⅰ期临床试验, 然而研究结果并未显示联合治疗策略在降低HBsAg方面的优势[56] 。从现有的数据看, GS-4774的单药以及联合治疗降低HBsAg的作用并不理想, 到目前为止并无更新的临床试验结果被报道。
治疗性疫苗的研发相比于其他抗乙型肝炎新药开始的较早, 但上述多项临床试验结果表明其效果并不理想。其原因可能是慢性HBV持续感染导致特异性T、 B淋巴细胞的功能耗竭, 影响B淋巴细胞向浆细胞的增殖和分化从而无法产生抗-HBs[31-32] 。目前该类药物的临床试验多选择与PEG-IFN-α、 TLR激动剂、 PD-1抑制剂等药物联用, 以期待通过加强固有/适应性免疫反应方式增加保护性抗体的产生[54, 56-58] 。如何提高HBV特异性免疫细胞的应答强度与时间, 是治疗性疫苗未来研发过程中面临的挑战, 可能需要选择更合适的佐剂和抗原与提呈方式, 或者需要联合其他类型药物的抗病毒治疗方案。
6 总结
随着预防性乙肝疫苗研发的进展和使用策略的完善, 在预防HBV的感染和传播方面均取得了巨大的成就, 越来越多的新生儿以及高危人群从中获益。虽然目前关于预防性乙肝疫苗在HBsAg清除人群中应用的研究显示其安全性及有效性, 但仍缺乏大规模、 多中心的研究。作为正在研发的治疗CHB的新药, 治疗性乙肝疫苗是多靶点联合治疗中非常重要的一环, 不过当下仍无上市的治疗性乙肝疫苗, 相关研究有待进一步深入。
利益冲突声明:
本文不存在任何利益冲突。
作者贡献声明:
刘义思负责文献检索和撰写;
陈新月负责拟定写作思路, 终审定稿。
参考文献:
[1] SZMUNESS W, STEVENS CE, HARLEY EJ, et al. Hepatitis B vac?cine:
Demonstration of efficacy in a controlled clinical trial in a high-risk population in the United States[J]. N Engl J Med, 1980, 303(15):
833-841. DOI:
10.1056/NEJM198010093031501.
[2] MAUPAS P, CHIRON JP, BARIN F, et al. Efficacy of hepatitis B vac?cine in prevention of early HBsAg carrier state in children. Controlled trial in an endemic area (Senegal)[J]. Lancet, 1981, 1(8215):
289-292. DOI:
10.1016/s0140-6736(81)91908-5.
[3] CUI FQ, SHEN LP, LI L, et al. Prevention of chronic hepatitis B after 3 decades of escalating vaccination policy, China[J]. Emerg Infect Dis, 2017, 23(5):
765-772. DOI:
10.3201/eid2305.161477.
[4] BLUMBERG BS. A “new” antigen in leukemia sera[J]. JAMA, 1965, 191(7):
541. DOI:
10.1001/jama.1965.03080070025007.
[5] BLUMBERG BS. Australia antigen and the biology of hepatitis B[J]. Science, 1977, 197(4298):
17-25. DOI:
10.1126/science.325649.
[6] PURCELL RH, GERIN JL. Hepatitis B vaccines. On the threshold[J]. Am J Clin Pathol, 1978, 70(1 Suppl):
159-169.
[7] MARMION BP. Prospects for new viral vaccines[J]. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, 1980, 290(1040):
395-407. DOI:
10.1098/rstb.1980.0103.
[8] GALAMBOS L, SEWELL JE. Networks of innovation:
vaccine devel?opment at Merck, Sharp & Dohme, and Mulford, 1895-1995[M]. Cambridge:
Cambridge University Press, 1995.
[9] MCMAHON BJ, HELMINIAK C, WAINWRIGHT RB, et al. Frequency of adverse reactions to hepatitis B vaccine in 43, 618 persons[J]. Am J Med, 1992, 92(3):
254-256. DOI:
10.1016/0002-9343(92)90073-k.
[10] MAUPAS P, GOUDEAU A, COURSAGET P, et al. Immunisation against hepatitis B in man[J]. Lancet, 1976, 1(7974):
1367-1370. DOI:
10.1016/s0140-6736(76)93023-3.
[11] SZMUNESS W, STEVENS CE, ZANG EA, et al. A controlled clinical trial of the efficacy of the hepatitis B vaccine (Heptavax B):
A final report[J]. Hepatology, 1981, 1(5):
377-385. DOI:
10.1002/hep.1840010502.
[12] SHAW FE Jr, GRAHAM DJ, GUESS HA, et al. Postmarketing surveil?lance for neurologic adverse events reported after hepatitis B vacci?nation. Experience of the first three years[J]. Am J Epidemiol, 1988, 127(2):
337-352. DOI:
10.1093/oxfordjournals.aje.a114808.
[13] VENTERS C, GRAHAM W, CASSIDY W. Recombivax-HB:
Perspec?tives past, present and future[J]. Expert Rev Vaccines, 2004, 3(2):
119-129. DOI:
10.1586/14760584.3.2.119.
[14] van den ENDE C, MARANO C, van AHEE A, et al. The immunoge?nicity of GSK s recombinant hepatitis B vaccine in children:
A sys?tematic review of 30 years of experience[J]. Expert Rev Vaccines, 2017, 16(8):
789-809. DOI:
10.1080/14760584.2017.1338569.
[15] STEVENS CE. Yeast-recombinant hepatitis B vaccine. Efficacy with hepatitis B immune globulin in prevention of perinatal hepatitis B virus transmission[J]. JAMA, 1987, 257(19):
2612-2616. DOI:
10.1001/jama.257.19.2612.
[16] BRUSS V, THOMSSEN R. Mapping a region of the large envelope protein required for hepatitis B virion maturation[J]. J Virol, 1994, 68(3):
1643-1650. DOI:
10.1128/JVI.68.3.1643-1650.1994.
[17] BLANCHET M, SUREAU C. Infectivity determinants of the hepatitis B vi?rus pre-S domain are confined to the N-terminal 75 amino acid residues[J]. J Virol, 2007, 81(11):
5841-5849. DOI:
10.1128/JVI.00096-07.
[18] SHOUVAL D, ILAN Y, ADLER R, et al. Improved immunogenicity in mice of a mammalian cell-derived recombinant hepatitis B vaccine containing pre-S1 and pre-S2 antigens as compared with conventional yeast-derived vaccines[J]. Vaccine, 1994, 12(15):
1453-1459. DOI:
10.1016/0264-410x(94)90155-4.
[19] SHOUVAL D, ROGGENDORF H, ROGGENDORF M. Enhanced im?mune response to hepatitis B vaccination through immunization with a Pre-S1/Pre-S2/S vaccine[J]. Med Microbiol Immunol, 2015, 204(1):
57-68. DOI:
10.1007/s00430-014-0374-x.
[20] HO JKT, JEEVAN-RAJ B, NETTER HJ. Hepatitis B virus (HBV) sub?viral particles as protective vaccines and vaccine platforms[J]. Vi?ruses, 2020, 12(2):
126. DOI:
10.3390/v12020126.
[21] Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Progress in hepa?titis B prevention through universal infant vaccination:
China, 1997-2006[J]. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2007, 56(18):
441-445.
[22] WANG SN, SMITH H, PENG ZX, et al. Increasing coverage of hepatitis B vaccination in China:
A systematic review of interventions and implementation experiences[J]. Medicine (Baltimore), 2016, 95(19):
e3693. DOI:
10.1097/MD.0000000000003693.
[23] CAO XZ, YI W, WANG FC, et al. Mother-to-child blockade with telbi?vudine of pregnant women infected with hepatitis B virus and the in?fluence on the immune response to hepatitis B vaccine of infants[J/CD]. Chin J Exp Clin Infect Dis (Electronic Edition), 2022, 16(3):
158-164. DOI:
10.3877/cma.j.issn.1674-1358.2022.03.003.
曹秀贞, 易为, 王夫川, 等. 乙型肝炎病毒感染孕妇替比夫定母婴阻断及其对婴儿乙肝疫苗免疫应答的影响[J/CD]. 中华实验和临床感染病杂志(电子版), 2022, 16(3):
158-164. DOI:
10.3877/cma.j.issn.1674-1358.2022.03.003.
[24] SUN ZT, MING LH, ZHU X, et al. Prevention and control of hepatitis B in China[J]. J Med Virol, 2002, 67(3):
447-450. DOI:
10.1002/jmv.10094.
[25] CUI J, CAO L, ZHENG JS, et al. Reported coverage of vaccines in the National Immunization Program of China, 2015[J]. Chin J Vaccines Immun, 2017, 23(6):
601-607. DOI:
10.19914/j.cjvi.2017.06.001.
崔健, 曹雷, 郑景山, 等. 中国2015年国家免疫规划疫苗报告接种率分析[J]. 中国疫苗和免疫, 2017, 23(6):
601-607. DOI:
10.19914/j.cjvi.2017.06.001.
[26] YIN XR, HAN GR, ZHANG H, et al. A real-world prospective study of mother-to-child transmission of HBV in China using a mobile health application (shield 01)[J]. J Clin Transl Hepatol, 2020, 8(1):
1-8. DOI:
10.14218/JCTH.2019.00057.
[27] COUILLIN I, POL S, MANCINI M, et al. Specific vaccine therapy in chronic hepatitis B:
Induction of T cell proliferative responses specific for envelope antigens[J]. J Infect Dis, 1999, 180(1):
15-26. DOI:
10.1086/314828.
[28] POL S, NALPAS B, DRISS F, et al. Efficacy and limitations of a spe?cific immunotherapy in chronic hepatitis B[J]. J Hepatol, 2001, 34(6):
917-921. DOI:
10.1016/s0168-8278(01)00028-9.
[29] DIKICI B, KALAYCI AG, OZGENC F, et al. Therapeutic vaccination in the immunotolerant phase of children with chronic hepatitis B infection[J]. Pediatr Infect Dis J, 2003, 22(4):
345-349. DOI:
10.1097/01.inf.0000059443.49414.8b.
[30] HOA PT, HUY NT, THU LT, et al. Randomized controlled study investi?gating viral suppression and serological response following pre-S1/pre-S2/S vaccine therapy combined with lamivudine treatment in HBeAg-positive patients with chronic hepatitis B[J]. Antimicrob Agents Che?mother, 2009, 53(12):
5134-5140. DOI:
10.1128/AAC.00276-09.
[31] OLIVIERO B, CERINO A, VARCHETTA S, et al. Enhanced B-cell dif?ferentiation and reduced proliferative capacity in chronic hepatitis C and chronic hepatitis B virus infections[J]. J Hepatol, 2011, 55(1):
53-60. DOI:
10.1016/j.jhep.2010.10.016.
[32] XU XS, SHANG QH, CHEN XY, et al. Reversal of B-cell hyperactiva?tion and functional impairment is associated with HBsAg serocon?version in chronic hepatitis B patients[J]. Cell Mol Immunol, 2015, 12(3):
309-316. DOI:
10.1038/cmi.2015.25.
[33] SALIMZADEH L, LE BERT N, DUTERTRE CA, et al. PD-1 blockade partially recovers dysfunctional virus-specific B cells in chronic hepatitis B infection[J]. J Clin Invest, 2018, 128(10):
4573-4587. DOI:
10.1172/JCI121957.
[34] NEUMANN-HAEFELIN C, THIMME R. Entering the spotlight:
Hepati?tis B surface antigen-specific B cells[J]. J Clin Invest, 2018, 128(10):
4257-4259. DOI:
10.1172/JCI124098.
[35] BURTON AR, PALLETT LJ, MCCOY LE, et al. Circulating and intra?hepatic antiviral B cells are defective in hepatitis B[J]. J Clin Invest, 2018, 128(10):
4588-4603. DOI:
10.1172/JCI121960.
[36] WU ZQ, TAN L, GAN WQ, et al. The relationship between the clear?ance of HBsAg and the remodeling of B cell subsets in CHB pa?tients treated with Peg-IFN-Α[J]. Ann Transl Med, 2021, 9(5):
414. DOI:
10.21037/atm-21-409.
[37] MOUCARI R, KOREVAAR A, LADA O, et al. High rates of HBsAg se?roconversion in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients re?sponding to interferon:
A long-term follow-up study[J]. J Hepatol, 2009, 50(6):
1084-1092. DOI:
10.1016/j.jhep.2009.01.016.
[38] KIM GA, LIM YS, AN J, et al. HBsAg seroclearance after nucleoside analogue therapy in patients with chronic hepatitis B:
Clinical out?comes and durability[J]. Gut, 2014, 63(8):
1325-1332. DOI:
10.1136/gutjnl-2013-305517.
[39] LI H, XU WT, DENG BC, et al. Research progress on functional cure of chronic hepatitis B by nucleoside (acid) analogues combined with pegylated interferon[J]. Clin J Med Off, 2022, 50(9):
890-893. DOI:
10.16680/j.1671-3826.2022.09.04.
李卉, 许文涛, 邓宝成, 等. 核苷(酸)类似物联合聚乙二醇干扰素功能性治愈慢性乙型肝炎研究进展[J]. 临床军医杂志, 2022, 50(9):
890-893. DOI:
10.16680/j.1671-3826.2022.09.04.
[40] TERRAULT NA, LOK ASF, MCMAHON BJ, et al. Update on preven?tion, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B:
AASLD 2018 hepatitis B guidance[J]. Hepatology, 2018, 67(4):
1560-1599. DOI:
10.1002/hep.29800.
[41] European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Prac?tice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J]. J Hepatol, 2017, 67(2):
370-398. DOI:
10.1016/j.jhep.2017.03.021.
[42] Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Associa?tion; Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association. Guidelines for the prevention and treatment of chronic hepatitis B (version 2019)[J]. J Clin Hepatol, 2019, 35(12):
2648-2669. DOI:
10.3969/j.issn.1001-5256.2019.12.007.
中华医学会感染病学分会, 中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(12):
2648-2669. DOI:
10.3969/j.issn.1001-5256.2019.12.007.
[43] Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association; Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association. The ex?pert consensus on clinical cure (functional cure) of chronic hepatitis B[J]. Chin J Hepatol, 2019, 27(8):
594-603. DOI:
10.3969/j. issn.1001-5256.2019.08.008.
中华医学会感染病学分会, 中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎临床治愈(功能性治愈)专家共识[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(8):
1693-1701. DOI:
10.3969/j.issn.1001-5256.2019.08.008.
[44] LI MH, SUN FF, BI XY, et al. Consolidation treatment needed for sus?tained HBsAg-negative response induced by interferon-alpha in HBeAg positive chronic hepatitis B patients[J]. Virol Sin, 2022, 37(3):
390-397. DOI:
10.1016/j.virs.2022.03.001.
[45] JIANG SW, CAI MH, ZHANG ZL, et al. The potential effect of HBV vac?cination on off-treatment HBsAg reversion after interferon-induced HB?sAg clearance[J]. Hum Vaccin Immunother, 2023, 19(1):
2161254. DOI:
10.1080/21645515.2022.2161254.
[46] SONG AX, WANG XX, LU JF, et al. Durability of hepatitis B surface antigen seroclearance and subsequent risk for hepatocellular carci?noma:
A meta-analysis[J]. J Viral Hepat, 2021, 28(4):
601-612. DOI:
10.1111/jvh.13471.
[47] LI MH, YI W, ZHANG L, et al. Predictors of sustained functional cure in hepatitis B envelope antigen-negative patients achieving hepatitis B surface antigen seroclearance with interferon-alpha-based therapy[J]. J Viral Hepat, 2019, 26(Suppl 1):
32-41. DOI:
10.1111/jvh.13151.
[48] WU YL, LIU YL, LU JF, et al. Durability of interferon-induced hepati?tis B surface antigen seroclearance[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2020, 18(2):
514-516. e2. DOI:
10.1016/j.cgh.2019.04.020.
[49] ZENG QL, YU ZJ, SHANG J, et al. Short-term peginterferon-induced high functional cure rate in inactive chronic hepatitis B virus carriers with low surface antigen levels[J]. Open Forum Infect Dis, 2020, 7(6):
ofaa208. DOI:
10.1093/ofid/ofaa208.
[50] WU FP, WANG YK, CUI DD, et al. Short-term peg-IFN α-2b re-treat?ment induced a high functional cure rate in patients with HBsAg re?currence after stopping peg-IFN α -based regimens[J]. J Clin Med, 2023, 12(1):
361. DOI:
10.3390/jcm12010361.
[51] LIU YS, REN S, MA LN, et al. Clinical study of hepatitis B vaccine in achieving hepatitis B surface antibody seroconversion in patients with functional cure[J]. Braz J Infect Dis, 2023, 27(6):
103703. DOI:
10.1016/j.bjid.2023.103703.
[52] MANCINI-BOURGINE M, FONTAINE H, SCOTT-ALGARA D, et al. In?duction or expansion of T-cell responses by a hepatitis B DNA vac?cine administered to chronic HBV carriers[J]. Hepatology, 2004, 40(4):
874-882. DOI:
10.1002/hep.1840400417.
[53] MA HY, LIM TH, LEERAPUN A, et al. Therapeutic vaccine BRII-179 re?stores HBV-specific immune responses in patients with chronic HBV in a phase Ib/IIa study[J]. JHEP Rep, 2021, 3(6):
100361. DOI:
10.1016/j.jhepr.2021.100361.
[54] Brii Biosciences. Brii bio presents new data highlighting progress to?wards achieving HBV functional cure at AASLD s the liver meeting? 2023 [EB/OL]. (2023-11-14)[2024-12-14]. https://www.briibio.com/en/media/press-release/20231114/.
[55] LOK AS, PAN CQ, HAN SH B, et al. Randomized phase II study of GS-4774 as a therapeutic vaccine in virally suppressed patients with chronic hepatitis B[J]. J Hepatol, 2016, 65(3):
509-516. DOI:
10.1016/j.jhep.2016.05.016.
[56] GANE E, VERDON DJ, BROOKS AE, et al. Anti-PD-1 blockade with nivolumab with and without therapeutic vaccination for virally sup?pressed chronic hepatitis B:
A pilot study[J]. J Hepatol, 2019, 71(5):
900-907. DOI:
10.1016/j.jhep.2019.06.028.
[57] EVANS T, BUSSEY L, TEO S, et al. Phase 1b/2a study of heterolo?gous ChAdOx1-HBV/MVA-HBV therapeutic vaccination (VTP-300) as monotherapy and combined with low-dose nivolumab in virally-suppressed patients with CHB on nucleos (t) ide analogues[J]. J Hepatol, 2022, 7(77):
S868. DOI:
10.1016/S0168-8278(22)02030-X.
[58] YARDENI D, GHANY MG. Review article:
Hepatitis B-current and emerging therapies[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2022, 55(7):
805-819. DOI:
10.1111/apt.16828.
收稿日期:2023-12-14;
录用日期:2024-02-01
本文编辑:王莹
猜你喜欢 慢性临床试验乙型肝炎 抗疫中第一个获批临床试验的中药——说说化湿败毒方基层中医药(2020年5期)2020-09-11慢性乙型肝炎的预防与治疗中国医药指南(2017年3期)2017-11-13呼吸机辅助呼吸对慢性阻塞性肺疾病急性加重期并发呼吸衰竭治疗效果分析医学信息(2016年34期)2017-02-22中医治疗妇科慢性宫颈炎阴道炎临床疗效研究现代养生·下半月(2016年5期)2017-01-09慢性心力衰竭患者中医运动养生的现况分析现代养生·下半月(2016年5期)2017-01-09中西医结合治疗慢性乙型肝炎肝纤维化66例中国中医药现代远程教育(2014年13期)2014-03-01慢性乙型肝炎的中医证候与辨证论治中医研究(2013年1期)2013-03-11肿瘤治疗药物Tosedostat的Ⅱ期临床试验结束中国合理用药探索(2012年2期)2012-03-20Droxidopa用于治疗注意缺陷多动障碍的Ⅱ期临床试验取得积极结果中国合理用药探索(2011年9期)2011-03-20体重控制药Lorcaserin的Ⅲ期临床试验取得积极结果中国合理用药探索(2011年7期)2011-03-20扩展阅读文章
推荐阅读文章
老骥秘书网 https://www.round-online.com
Copyright © 2002-2018 . 老骥秘书网 版权所有