放射性碘难治性分化型甲状腺癌18F-PSMA,PET/CT,显像1,例

姜玲 段 钰 徐迟峰 汪凌 周海中

江苏省苏北人民医院核医学科，扬州 225001

甲状腺癌的发病率及晚期病死率逐年升高[1-2]。DTC 作为一种最常见的甲状腺癌，发病率在所有甲状腺癌中高达95%以上，其主要包括甲状腺乳头状癌（papillary carcinoma of thyroid，PTC）和甲状腺滤泡状癌[3]。大多数DTC 患者经手术、131I 内照射治疗或TSH 抑制治疗后预后较好，但仍有23%的患者会发生远处转移[4]，其中约1/3 发生失分化，最终发展为放射性碘难治性分化型甲状腺癌（radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer，RAIR-DTC）[5]。RAIR-DTC 患者的预后较差，平均生存期仅为3～5 年，10 年生存率仅为10%[3]。目前靶向前列腺特异性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）的药物已用于前列腺癌患者的诊断及治疗，且不良反应少[6]。而PSMA 并非只在前列腺中特异性表达，Verburg 等[7]和Verma 等[8]进行的68Ga-PSMA PET/CT 显像研究结果显示，DTC 患者的PSMA 表达水平同样较高；
Ciappuccini 等[9]开展的免疫组织化学研究结果也证实了DTC 患者血管内皮细胞中有PSMA 表达，且RAIR-DTC 患者中PSMA 表达水平更高。这表明18F-PSMA PET 有望成为RAIR-DTC 患者新的诊断方法，但目前对RAIR-DTC 患者进行18F-PSMA PET/CT显像的研究较少。本文中我们对1 例索拉非尼靶向治疗耐药的RAIR-DTC 患者行18F-PSMA PET/CT 显像，评估其在适合进行放射性核素标记PSMA 靶向治疗的患者筛选中的价值，旨在为RAIR-DTC 患者提供新的诊断和治疗方法。

患者男性，69 岁，2014 年4 月10 日因“右下肺孤立性结节伴右颈部淋巴结肿大”至江苏省苏北人民医院就诊。2014 年4 月14 日行CT 引导下肺穿刺活检术，术后组织病理学检查结果示右肺转移性PTC。2014 年4 月25 日行甲状腺癌根治术，术后组织病理学检查结果示甲状腺右叶及峡部PTC，肿块大小1.2 cm× 0.8 cm× 0.8 cm，颈部淋巴结（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅶ区）均见癌转移。131I 治疗前血清TSH 为89.83 mIU/L（正常参考值为0.27～4.20 mIU/L）、甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）为160.1 ng/ml（正常参考值为1.4～78.0 ng/ml）、甲状腺球蛋白抗体为11.58 IU/ml（正常参考值为0～115.00 IU/ml）。2014 年6 月4 日给予患者7.4 GBq131I 内照射治疗，5 d 后行131I 全身显像（whole body scan，WBS），结果显示：颈部多发放射性浓聚灶，考虑为残留甲状腺组织及甲状腺癌转移；
右肺局灶性放射性浓聚灶，考虑为甲状腺癌转移。

131I 内照射治疗后给予患者TSH 抑制治疗。2014 年7 月21 日，131I 内照射治疗后1 个月复查结果：血清TSH为0.03 mIU/L、Tg 为28.8 ng/ml、甲状腺球蛋白抗体为11.12 IU/ml；
2014 年11 月28 日，131I 内照射治疗后6 个月复查结果：血清Tg 下降至14.6 ng/ml、TSH 为1.57 mIU/L、甲状腺球蛋白抗体为73.88 IU/ml。2014 年12 月11 日行右肺转移瘤切除术，术后组织病理学检查结果为右下肺转移性PTC，但患者后续未规律随诊。

2017 年4 月11 日 至2020 年4 月6 日，患 者 血 清Tg水平呈进行性升高，同时颌下偏右位置可自行摸到进行性增大肿块。2020 年4 月8 日再次于我科就诊，颈部超声示：原甲状腺右侧叶部位不均匀质地低回声包块，双侧颈部多发低回声及混合性回声肿块伴微小钙化点，颌下混合性回声包块伴钙化；
胸部CT 示：双肺多发结节，右侧气管食管旁沟、两侧锁骨上窝多发淋巴结肿大，考虑肿瘤复发转移。2020 年4 月10 日再次行7.4 GBq131I 内照射治疗，5 d 后行131I WBS，结果示：双侧颈部放射性稍增高影，考虑为甲状腺癌颈部淋巴结转移（图1）。2021 年1 月5 日，患者因再次131I 内照射治疗后血清Tg 水平下降缓慢，右颈部病灶未见明显缩小，给予索拉非尼靶向治疗（400 mg/d）。索拉非尼治疗后血清学检查及影像检查结果示：Tg 水平和转移淋巴结均较前无明显好转。于是患者至上级医院就诊，行右颌下病灶活检，结果为甲状腺癌转移。综合患者血清学检查、影像检查结果以及治疗史，临床考虑为RAIR-DTC。

图1 放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者（男性，69 岁）再次131I 内照射治疗后的131I 全身显像图和颈部冠状面SPECT/CT图 A 为131I 全身显像图，示双侧颈部转移灶（红色箭头所示）；
B 从上到下依次为颈部CT、SPECT 和SPECT/CT图，示左颈部转移灶（红色箭头所示）。SPECT 为单光子发射计算机体层摄影术；
CT 为计算机体层摄影术Figure 1 131I whole body scan images and cervical coronal SPECT/CT images of a patient (male, 69 years old) with radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer after the second 131I internal irradiation

2022 年6 月，患者为评估病情再次至我科就诊，体格检查：气管居中，颈部可见“L”型 23 cm 左右的手术瘢痕，右颌下、双侧颈部及锁骨区触及多个肿大淋巴结（较大者约鸡蛋大小），质地硬、不活动、边界清晰、无痛，颈部未触及甲状腺。行18F-PSMA PET/CT 显像（显像剂18F-PSMA 1007 购自常熟华益医药有限公司），结果显示：气管右后方（原甲状腺右侧叶部位）混杂密度结节伴放射性摄取升高，大小约2.8 cm×1.5 cm×1.1 cm，SUVmax为3.79（图2B）；
甲状软骨右前方囊实性肿块影伴实性成分放射性摄取升高，大小约4.5 cm×4.6 cm×4.6 cm，SUVmax为2.15（图2C）；
双侧颈部及双侧锁骨区多发混杂密度结节、肿块伴放射性摄取升高，较大结节大小约2.2 cm×1.5 cm×2.7 cm，SUVmax为3.65（图2B、2C）；
双肺多发结节，部分伴PSMA 表达水平升高，较大结节位于左肺上叶前段，肺窗示结节大小约1.5 cm×1.3 cm×1.2 cm，SUVmax为3.16（图2D）。结合病史，考虑肿瘤复发转移。

图2 放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者（男性，69 岁）的18F-PSMA PET/CT 图 A 为18F-PSMA PET/CT 显像全身MIP 图，示双侧颈部多发放射性摄取增高灶（红色箭头所示）及左肺放射性摄取增高灶（黑色箭头所示）；
B、C 从左至右分别为颈部横断面CT、PET、PET/CT 图，示双侧颈部及双侧锁骨区多发转移灶伴放射性摄取增高（红色箭头所示），其中，B 图示气管右后方病灶，大小约2.8 cm×1.5 cm×1.1 cm，SUVmax 为3.79（黄色箭头所示），C 图示甲状软骨右前方囊实性肿块，大小约4.5 cm×4.6 cm×4.6 cm，实性成分放射性摄取增高，SUVmax 为2.15（蓝色箭头所示）；

D 从左至右分别为肺部横断面CT、PET、PET/CT 图，示左肺上叶前段结节（红色箭头所示），肺窗示结节大小约1.5 cm×1.3 cm×1.2 cm，SUVmax 为3.16。PSMA 为前列腺特异性膜抗原；
PET 为正电子发射断层显像术；
CT 为计算机体层摄影术；
MIP 为最大密度投影；
SUVmax 为最大标准化摄取值Figure 2 18F-prostate specific membrane antigen (PSMA) PET/CT images of a patient (male, 69 years old) with radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer

RAIR-DTC 一般定义为在无外源性碘负荷干扰且处于TSH刺激状态（＞30 mIU/L）时，出现以下4 种情况的DTC 患者：（1）转移灶在首次131I 内照射治疗后的WBS 中表现为不摄碘；
（2）原本摄碘的功能性转移灶逐渐丧失摄碘能力；
（3）部分转移灶摄碘、部分转移灶不摄碘，且可通过18F-FDG PET/CT、CT 或MRI 等其他影像检查显示；
（4）摄碘转移灶在多次131I 内照射治疗后虽然保持摄碘能力但仍在1 年内出现病情进展，包括病灶逐渐增大、出现新发病灶、Tg 水平持续升高等[2]。本例患者首次131I 内照射治疗后WBS 示颈部及右肺部见放射性浓聚灶，6 个月后Tg 水平较前下降，这提示131I 内照射治疗有效。但131I 内照射治疗后血清Tg 水平下降缓慢，且3 年后血清Tg 水平进行性升高，右颈部出现进行性增大的肿块。因颈部术后粘连、二次手术难度大，患者再次行131I 内照射治疗，此时患者胸部CT 已显示双肺多发转移瘤、双侧颈部及锁骨区多发肿大淋巴结，而131I WBS 仅显示部分病灶摄碘，这提示病灶出现失分化可能，后续进行的索拉非尼靶向治疗亦不能控制病情。综上，本例患者被确诊为RAIR-DTC，由于此类患者预后较差，因此迫切需要寻找新的检查及治疗方法。

PSMA 又称为谷氨酸羧肽酶Ⅱ，是一种跨膜糖蛋白，最先在前列腺癌细胞中被发现[10]，但其表达并不局限于在前列腺中，多种肿瘤的新生血管内皮细胞亦有表达，包括胶质母细胞瘤、肾癌、肺癌、乳腺癌和甲状腺癌等[11]。Verma等[8]的免疫组织化学研究结果显示，PSMA 在各亚型甲状腺癌中均有表达，在PTC 和甲状腺滤泡状癌中的表达率分别为61%（134/220）和56%（43/77），而在RAIR-DTC 中的表达率更高，为63%（15/24），这提示靶向PSMA 显像及治疗在RAIR-DTC 患者中可能更有前景。目前国内尚无甲状腺癌靶向PSMA 显像的相关研究，而国外研究中的显像药物均为68Ga-PSMA，与68Ga-PSMA 相比，18F-PSMA-1007 能大规模生产，且半衰期适宜、空间分辨率较好[12]，更适用于临床研究，因此本研究中选择的显像剂是18F-PSMA-1007。

Verburg 等[7]对1 例伴颈部淋巴结及肺转移的131I WBS阴性的DTC 患者行68Ga-PSMA PET/CT 显像，结果显示所有转移灶均有PSMA 表达，这与Taywade 等[13]的研究结果一致。Verma 等[8]进行的68Ga-PSMA PET/CT 研究共纳入10 例转移性DTC 患者，结果显示所有摄碘转移灶均有PSMA 表达，且68Ga-PSMA PET/CT 对转移灶的检出率高于18F-FDG PET/CT（93.75%对81.85%）。这与一些小样本及个案报道等的研究结果类似，68Ga-PSMA PET/CT 不仅能检出摄碘转移灶，亦可检出失分化病灶，且较18F-FDG PET/CT具有明显优势，尤其是在颅内病灶及骨转移病灶的检出方面[14-15]。遗憾的是本例患者拒绝行18F-FDG PET/CT 检查，因此无法比较18F-PSMA PET/CT 与18F-FDG PET/CT 对病灶的检出能力，但可以肯定的是，结合超声及CT 检查结果，本例患者的大多数转移灶均有PSMA 表达，因此18F-PSMA PET/CT 在RAIR-DTC 患者诊疗中的作用不容忽视，但尚需大样本研究结果证实其灵敏度和特异度。Uijen 等[11]的系统性综述得出，DTC 患者原发灶、复发灶和转移灶中PSMA的表达并不相同，原发灶、复发灶的SUVmax为1.4～13.7，而转移灶的SUVmax为0.9～101.8，这提示转移性DTC 患者可能有足够的放射性摄取，从而适合接受PSMA 放射性配体治疗（radioligand therapy，RLT）。本例患者复发灶的SUVmax为3.79，转移灶的SUVmax为2.05～3.65，与上述研究结果基本一致。

靶向PSMA 的RLT 是前列腺癌治疗的研究热点，该疗法不良反应少[16]。但在甲状腺癌中靶向PSMA 的RLT 目前尚处于探索阶段[17-18]。鉴于目前对前列腺癌靶向PSMA RLT 的患者的纳入标准缺乏共识，甲状腺癌的靶向PSMA的RLT 患者的纳入标准就更不确定了，因此有必要进行大规模RAIR-DTC 患者的群体药代动力学和剂量学研究，以制定RAIR-DTC 患者的靶向PSMA RLT 的纳入标准。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明 姜玲负责研究命题的设计、文献的检索、病例资料的调阅、论文的撰写；
段钰、徐迟峰、汪凌负责图像的采集与分析、论文写作的指导；
周海中负责研究的指导、论文的审阅

猜你喜欢 箭头放射性甲状腺癌 居里夫人发现放射性农村青少年科学探究(2022年4期)2022-07-29分化型甲状腺癌切除术后多发骨转移一例国际放射医学核医学杂志(2021年10期)2021-02-28分化型甲状腺癌肺转移的研究进展国际放射医学核医学杂志(2021年10期)2021-02-28运载火箭小朋友·快乐手工(2016年9期)2016-05-14放射性家族个性有不同 十面埋“辐”你知多少环境与生活(2016年6期)2016-02-27全甲状腺切除术治疗甲状腺癌适应证选择及并发症防治中国卫生标准管理(2015年2期)2016-01-15来自放射性的电力太空探索(2015年10期)2015-07-18精细解剖保护甲状旁腺技术在甲状腺癌Ⅵ区淋巴结清扫术中的应用中国中西医结合外科杂志(2013年3期)2013-03-11贝克勒尔对放射性的发现及研究物理与工程(2013年6期)2013-03-11寻宝历险记（６）数学大世界·小学低年级辅导版(2009年8期)2009-07-28