七例儿童结缔组织痣临床及组织病理学分析

李 倩 张海花 秦 琴 刘晓雁 张高磊

北京首都儿科研究所附属儿童医院皮肤科,北京,100020

结缔组织痣(connective tissue nevi,CTN)是一种临床少见的良性错构瘤。常与染色体显性遗传相关,可单独发生,也可同时伴有其它疾病[1]。临床表现常为单发或泛发的坚实的丘疹、结节,有的融合成斑块;病理表现为真皮中下部胶原纤维增多、增粗,胶原纤维均一化[2]。皮疹通常无任何症状,大多数患者可能未就医,因此它的发病率和患病率很难统计[3]。CTN通常对身体健康无影响,但如果患儿伴随有系统疾病,此时早期诊断、早期治疗对于预防严重的并发症、疾病转归,保证患儿正常生活有重要的意义。而儿童CTN的表现可能不典型,为进一步了解儿童组织组织痣的临床及病理学特征,提高临床医生对本病的认识,本文回顾分析7例CTN患儿的临床资料(表1)。

表1 7例结缔组织痣患儿的临床及病理表现

回顾性分析2018年3月至2022年3月,就诊于北京首都儿科研究所附属儿童医院皮肤科门诊,临床诊断为结缔组织痣患儿7例。整理其人口学资料、临床及组织病理学特征,组织病理经3位有副高及以上职称的并熟练掌握皮肤病理的儿童皮肤病学专家诊断。本研究经首都儿科研究所医学伦理委员会批准,所有病理诊断工作均取得患者及家属的同意并签署知情同意书。

7例患儿中,男5例,女2例,就诊年龄10个月至16岁5个月,平均6.7岁;发病年龄自幼至6岁9个月,平均发病年龄2.8岁;病程3周至14年,平均病程4年。出生史均正常,均否认近亲结婚;否认家族遗传病史及类似病史。其中1例结节性硬化患儿无家族史,系自发突变。

2.1 临床特征

2.1.1 部位 4例发生在大腿(图1),其中3例单侧,1例为双侧;另外3例分别发生在腰部、臀部及腰臀部(图2)。

图1 大腿处色素减退的斑块 图2 腰臀部的色素沉着的斑块 图3 结节性硬化患儿的鲨鱼皮样斑块 图4 胶原纤维增粗,增厚,均质化(HE,×40)

2.1.2 皮损表现 4例为色素沉着的斑块,2例为色素减退的斑块,1例为鲨鱼皮样突起的色素减退斑块(图3),此患者为结节性硬化症,还伴有典型的面部和甲周的纤维瘤,色素减退斑等。皮损均无瘙痒和疼痛症状。

2.1.3 分型 临床表现分型,7例患儿中,6例为不伴有其他器官病变者;1例为伴有结节性硬化者。病理活检分型,其中6例为胶原蛋白型,剩下1例结节性硬化者拒绝活检。根据遗传学病史分类,结节性硬化者为遗传性,其余6例为获得性。

2.2 组织病理特征 6例完成活检病理显示:2例可见角化亢进,1例基底细胞色素增多,其余4例表皮大至正常。真皮中均可见胶原纤维不同程度的增粗,增厚,均质化(图4)。

2.3 治疗及随访 7例患儿中,6例仅有皮肤损害,无其余不适,未影响健康和生活,嘱家长做好保湿等基础护理,继续观察即可,随访至今未见明显变化及新发皮损。结节性硬化症患儿建议其神经内科随诊,皮疹未予特殊处理,至今无明显变化。目前随访中。

CTN是真皮错构瘤,错构瘤是指由于正常组织数量、结构或成熟程度紊乱而形成的良性肿瘤样增生[1]。病变成分包括胶原蛋白和弹性蛋白或是蛋白多糖等[4]。1926年Gutmann提出结缔组织痣这个概念,并把以胶原纤维明显改变者称之为Lewandowksy型,以弹力纤维明显改变者称之为Lischütz型[5]。随着认识的深入,发现CTN也常伴随一些系统性综合征,其皮损是该综合征的特征之一。CTN的皮损常为丘疹、结节,有的融合成斑块,表面常为多个小叶状,当皮损部位较深时,尤其是掌跖部位,可形成脑回状突起[2]。大多数呈现肉色,有的也伴有黄色。可为泛发的或局限的,皮损通常无痛痒等症状,不影响健康及日常活动。所以家长不太重视,从发病至就诊的时间较长,持续数年。治疗上目前可采取局部外用或皮损内注射糖皮质激素,较为局限的或影响生活的可与行手术切除。既往报道中,采用手术切除、磨皮和激光治疗者大多数无复发[6]。

本文中患儿的皮损多以局部的、片状分布为主,皮损形态主要为质韧的斑块,部分伴有小丘疹,结合国内外CTN病例报道的情况[7-10],分析其原因可能与患儿诊断年龄较小,病程较短有关,皮损未发展到明显的隆起的结节。儿童CTN的皮损表现可不典型,其早期诊断是一个挑战。门诊中如碰到持续数年、无症状的质韧斑块,需警惕CTN可能,可行病理活检协助诊断。如无法立刻活检,也应完善患儿其余系统、器官的一般情况,如神经系统、内分泌、骨骼等除外可能的综合征,必要时行基因检测。本文中有1例患儿是因为”背部皮损数年”就诊于皮肤科,临床医生查体发现背部有质韧的色素减退斑块,此斑块为“鲨鱼皮样突起”,为结节性硬化症特征性的皮肤表现之一,进一步查体发现患儿面部、甲周有纤维瘤,高度怀疑结节性硬化症,父母虽否定家族史,但最终通过基因检测确诊了此综合征,且为自发基因突变所致,这是患儿发病14年来首次确诊。随后嘱咐家长于神经内科就诊,为相关并发症的早期筛查、诊断、治疗争取了时间。对于皮损本身的治疗,本文中的7例患者均无不适且不影响身体活动,与家长沟通后,嘱正常护肤,定期监测变化。

CTN的分型目前仍未完全统一,各种分类标准又常互有重叠。最早的分型是1980年Uitto等[1]提出来的,根据CTN的临床、病理学表现和遗传学特征,将其分为①胶原蛋白型;②弹性蛋白型;③蛋白多糖型三大类,每一型再细分为遗传性和获得性的。目前,国内[11]主要分为4种临床类型:①不伴其他器官病变者;②伴结节性硬化症者;③伴脆弱性骨硬化症者;④伴局灶性真皮发育不良、巨指、偏侧肥大者等。近几年,我国的王逸飞等学者,此前的基础上,对伴随疾病进行一步的阐述(表2),将CTN分为①胶原蛋白型;②弹性蛋白型;③蛋白多糖型;④细胞型。增加了细胞型,目前只包括遗传性的纤维母细胞型结缔组织痣。自2012年由de Feraudy和Fletcher描述后,关于细胞型CTN的报道陆续增多。其好发于儿童,男女无明显差异[7,12]。目前病例最多的一次报道(25例)显示,患者年龄为1个月～58岁(中位数10岁)[12]。多数患者皮损为后天出现的,但也有先天性的病例。皮损主要表现为缓慢生长的无痛性的斑块或结节,可出现在躯干部,其次是头颈部,四肢等。病理上可见真皮内大量的梭形细胞增殖,免疫组化染色示:CD34(+),SMA弱(+),结蛋S100、EMA均(-)。细胞型CTN的治疗通常较为积极,建议采取深切治疗,如果面积过大可分次进行切除[13]。结合以上的分型情况,CTN在临床中常以胶原蛋白型、不伴有其他器官病变者及获得性的居多,本文中的7例患儿有6例均为此类型,只有1例为遗传性的结节性硬化症者。

表2 结缔组织痣的临床分类[1]

结缔组织痣的皮损在临床表现上需要与以下几种疾病鉴别[11,14]。①弹性纤维假黄瘤:本病是一种先天性疾病,可侵犯心血管、消化道、眼部、神经系统和皮肤等系统和器官。和CTN类似,皮损可出生后不久或在儿童期出现,表现为淡黄色至橘黄色的丘疹或小结节。但与CTN不同的是,皮损常对称分布,且好发于颈部、腋下,其次是腹股沟、腹壁、胫前等部位,可累及口腔、鼻腔等黏膜,皮损表现为皮肤增厚,弹性差,松弛,细纹变粗等,病理表现为真皮弹性纤维变性、肿胀、数量增多并发生钙化。②多发性浅表脂肪瘤样痣:本病是由异位脂肪细胞聚集于真皮引起的,和CTN类似,可出生时即在或儿童期发生,也好发于腰部和臀部的,皮损常为正常肤色或淡黄色的丘疹或结节。但与CTN不同的是,由于是脂肪组织,所以皮损质地通常很柔软,而且病理表现为真皮内数量不等的成熟脂肪组织,成群或呈条索状分布,没有错构瘤相关的组织成分增生。③表皮痣:本病也为一种皮肤错构瘤,有局限型和泛发型,早期可为扁平的小丘疹,随着生长可渐渐突起,但皮损表面常伴有角化,较粗糙,质地较硬;而CTN通常表现光滑,质韧。病理上大有不同,以表皮的改变为主,可呈疣状增生,可有松解性或板层状角化过度,灶状棘层松解性角化不良,无真皮的结缔组织改变。成纤维细胞CTN是一种特殊类型.可向肌成纤维和成纤维细胞分化。需要与一些恶性肿瘤,例如隆突性皮肤纤维肉瘤、先天性婴儿纤维肉瘤及横纹肌肉瘤等软组织肿瘤相鉴别[13]。

综上,儿童CTN的皮损可不典型,通常无症状,以胶原蛋白型、获得性居多。常单独出现,也可合并系统疾病。如高度怀疑或是确诊CTN后,一定要筛查患者其他器官或系统是否受累,除外相关综合征。在治疗上,对于病灶局限的且不影响功能和美观的,可随访观察,保守治疗。对特殊的成纤维细胞CTN通常采取手术深切为主,此类型目前暂无转移和复发的报道[7,13]。

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