临床实验室基于功效函数图评价Westgard西格玛规则中统计质量控制程序性能

刘佳丽，王 薇，陈兵权，王治国（.北京医院 国家老年医学中心，国家卫生健康委临床检验中心/北京市临床检验工程技术研究中心，中国医学科学院老年医学研究院，北京 00730；
.北京科临易检信息技术有限公司，北京 0000）

当实验室使用检测系统进行日常工作时，采用监测工具以确保其性能稳定以及错误患者结果的风险保持在可接受的低水平是非常重要的[1]。质控规则是临床实验室用于判断检测结果在控与失控的工具。正确的选择质控规则和每批质控测定个数有助于临床实验室识别出影响临床决策的结果，从而提高患者结果的质量水平[2]。多年来，科学家们一直在寻求更加简单快捷的工具来帮助实验室选择合适的质控规则。质控规则的确定取决于实验室检验项目的性能规范和检测程序的分析性能[3]。“Westgard西格玛规则”结合了经典的西格玛多规则逻辑判断图和西格玛质量水平，将检测程序的性能规范和分析性能（精密度和正确度）相联系，通过图形形式能更加直观地为不同西格玛质量水平推荐相应的质控规则和质控测定值个数，但是所推荐的质控程序是否能达到质量控制的目的，则需要我们对这些质量控制方法的性能进行评价。

功效函数图(power function graph)是完成这一任务的有效方法和有力工具[4]。不同的质控规则和质控测定值的数量有不同的功效曲线，因此通过功效函数图可以直观地显示和比较不同统计质量控制（statistical quality control，SQC)程序的失控特征[5]。计算机模拟研究[6]能对质量控制方法的功效函数进行描述并能对方法的误差检出概率（probability for error detection，Ped）和假失控概率（probability for false rejection，Pfr）进行准确的定量[4]。为了更有效地应用功效函数图进行临床检验统计质量控制方法的评价和设计，我中心（国家卫生健康委临床检验中心）开发了临床检验定量测定室内质量控制程序设计软件，利用计算机模拟程序模拟不同的误差条件下的功效曲线，定量地判断分析批失控的概率（Ped和Pfr），从而在质控方法性能特征的基础上比较不同质量控制方法的相对性能，为临床实验室选择质量控制方法提供依据。本研究将使用此软件中的功效函数图对Westgard 西格玛规则图中统计质量控制规则性能特征进行分析。

1.1 研究对象 两个浓度水平质控品的Westgard西格玛推荐规则：6σ 质量水平推荐13s（N=2，R=1）规则，5σ～质量水平推荐13s/22s/R4s（N=2，R=1）规则，4σ～质量水平推荐13s/22s/R4s/41s（N=4，R=1 或N=2，R=2）规则，3σ～质量水平推荐13s/22s/R4s/41s/8x（N=4，R=2 或N=2，R=4）规则。

1.2 开发功效函数图软件

1.2.1 功效函数图的模拟产生：收集实际的质量控制数据，剔除离群值计算均值±标准差（±s）（批内标准差sw，批间标准差sb和总标准差st），x估计质量控制物浓度的真值μ，s估计分析方法的固有随机误差σ，确定分析批中质量控制测定值的个数(N)；
计算不同质量控制规则的质控限。向μ 加入误差分量来模拟质控测定值，对于稳定的分析性能，加入的只是方法固有的随机误差，使用计算机随机数字生成器生成具有要求分布的多组数据。共模拟1 000 批的正态(0，1)随机数；
应用所选的质量控制规则来判断模拟数据是否失控，该误差下的失控批数除以总批数得到的概率为Pfr。对于不稳定的条件下模拟的测定值，通过加入0.5，1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，4.5 和5 倍的st，模拟系统误差分析干扰的影响；
加入1.25，1.5，1.75，2，2.25，2.5，2.75 和3 倍的sw，模拟随机误差的影响；
应用所选质控规则的失控标准来判断模拟数据是否失控，将每一误差水平的失控批数除以总批数得到每个误差水平的失控概率Ped。

由于临界系统误差△SEc=（TEa-|Bias|）/CV-1.65，西格玛（σ）=(TEa-|Bias|)/CV，结合两个公式△SEc=σ-1.65。以Ped为Y坐标轴，以临界误差大小和西格玛值为主、次X坐标轴，绘制功效函数图，Y轴的截距为Pfr。

1.2.2 软件的适用性和应用环境：软件提供了18种对随机误差敏感和26 种对系统误差敏感的质控单规则，实验室可按需对多个单规则进行联合选择，也可直接选择24 种常见的组合规则。质控测定值个数N可选择1～20 内的整数。

1.3 方法 使用临床检验定量测定室内质量控制程序设计软件中功效函数图，对两个浓度水平质控品Westgard 西格玛质控规则中，不同西格玛质量水平推荐的质量控制程序：σ ≥6 为13s（N=2，R=1），5 ≤σ ＜6 为13s/22s/R4s（N=2，R=1），4 ≤σ ＜5 为13s/22s/R4s/41s（N=4，R=1 或N=2，R=2），3 ≤σ ＜4 为13s/22s/R4s/41s/8x（N=4，R=2或N=2，R=4）规则进行模拟，在软件中勾选以上全部质量控制程序（质控规则和N），并录入允许总误差TEa（%）、偏倚Bias（%）和变异系数CV（%），模拟出功效函数图在3σ，4σ，5σ 和6σ 不同西格玛质量水平下的Ped和Pfr。

1.4 性能评价原则 以Ped≥0.90（检出医学上重要误差的概率≥90%），同时满足Pfr≤0.05（5%）为目标，评价不同质量控制程序的性能。

2.1 6σ质量水平的Westgard 西格玛推荐规则的功效函数图模拟结果 当σ 值≥6（即处于六西格玛质量水平，图1 中垂直线及其右侧部分）时，所有的质量控制程序所对应纵坐标均接近1.0（Ped均接近100%），而Y轴的截距所对应的Pfr均＜5%。所有的质量控制程序均能满足目标质量要求，显然，Westgard 西格玛规则图推荐的13s（N=2，R=1）质量控制程序（即每批2 个质控测定值，每个浓度水平1 个测定值）最为简单，能最大程度的减少工作量同时满足目标质量要求。

图1 6σ 质量水平Westgard 西格玛推荐规则功效函数图的模拟结果

2.2 5σ 质量水平的Westgard 西格玛推荐规则的功效函数图模拟结果 见图2。向σ 值为5 的模拟结果中加入σ=6 的垂直虚线，通过两条垂直线截断5 ≤σ ＜6 区间，除13s（N=2，R=1）规则外，所有的质控规则所对应纵坐标均＞0.9，Ped均可达95%以上，Y轴的截距所对应的Pfr均＜5%。选择Westgard 西格玛规则图推荐的13s/22s/R4s（N=2，R=1)质量控制程序（即每批2 个质控测定值，每个浓度水平1 个测定值）是在满足目标质量要求的前提下相对简单的规则。值得注意的是在σ 值达到5.65 后，13s（N=2，R=1）规则可作为更优的选择。

图2 5σ 质量水平Westgard 西格玛推荐规则功效函数图的模拟结果

2.3 4σ 质量水平的Westgard 西格玛推荐规则的功效函数图模拟结果 见图3。图3 中有σ=4 的垂直直线和σ=5 的垂直虚线，在4 ≤σ ＜5 时，仅13s/22s/R4s/41s（N=4，R=1）和13s/22s/R4s/41s/8x（N=4，R=2 或N=2，R=4）可满足质量要求。13s/22s/R4s/41s（N=2，R=2）质量控制程序虽满足Pfr要求，当σ值=4 时，Ped为86%左右，但随着西格玛值的增加，σ ≥4.15 左右时，Ped达到90%的质量要求。而选择Westgard 西格玛规则推荐的13s/22s/R4s/41s规则仍然是在满足质量要求的前提下最简单的规则。

图3 4σ 质量水平Westgard 西格玛推荐规则功效函数图的模拟结果

2.4 3σ 质量水平的Westgard 西格玛推荐规则的功效函数图模拟结果 见图4。图4 中有σ=3 的垂直直线和σ=4 的垂直虚线，当σ 值在3～4范围内，所有的推荐质量控制程序都是不能满足Ped≥0.90，同时Pfr≤0.05 的。但σ ≥3.65 左右时，使用Westgard 西格玛规则推荐的13s/22s/R4s/41s/8x（N=4，R=2 或N=2，R=4）或13s/22s/R4s/41s（N=4，R=1），是可以满足Ped要求的。而对于σ 为3.5左右甚至接近3 的，使用复杂的规则和较多的质控测定值个数都不能满足质量要求，西格玛处于此水平的实验室应首先提高其分析性能。

图4 3σ 质量水平Westgard 西格玛推荐规则功效函数图的模拟结果

在传统的统计质量控制计划方法中，当系统误差△SE 的大小足够产生5%的错误结果时，临界系统误差△SEcrit 就出现了。YAGO 等[7]将检出临界系统误差的概率表示为Ped。功效函数图是分析批失控概率（Ped和Pfr）与该批发生临界随机或临界系统误差大小关系的图，即表示统计功效与临界分析误差大小的关系。功效函数图可以用来评价质量控制程序的质量[6]，同时功效函数图也是建立质量控制方法选择和设计表格和操作过程规范图的基础[4]。由于每个项目的质量要求和检测水平都不同，所以当使用相同的质控规则时，其检测性能是不一样的，如果需要达到一定的检测功效，不同的检测项目应根据其检测水平和质量要求选择合适的室内质量控制（internal quality control，IQC）方法[8]。经典的选择统计质量控制程序是通过控制临界系统Ped≥90%，同时维持Pfr尽可能低[9]。

Westgard 西格玛规则图与经典的Westgard 多规则逻辑判断图相比区别在于：删除了12s启动规则并增加了西格玛度量。通过西格玛计算公式σ=(TEa-|Bias|)/CV可以看出，西格玛度量值可描述测量程序的精密度和正确度与质量要求之间的关系，根据不同的西格玛值，选择适当的质控规则和每批质控测定值个数。2018年Westgard 西格玛规则已经纳入室内质量控制行业标准[10]中，本研究所开发的软件以Ped为Y坐标轴，X轴的主次坐标轴分别代表临界误差和西格玛值。将西格玛质量水平和临界误差大小有机结合，模拟不同西格玛质量水平的推荐规则的功效曲线，定量的验证了Westgard 西格玛推荐质控规则检出误差的性能，Westgard 西格玛图中推荐的规则是在满足Ped和Pfr质量要求的前提下最简单的规则。值得注意的是，当西格玛值较低，实验室不应追求更加严格的质控规则，而是要进一步提高分析系统的性能[11]。实验室应当从西格玛值的三要素入手，研究影响Bias 和CV的原因并进行改进，其次可以考虑更换精密度和准确度更好的方法，或者查看质量目标TEa 是否过于苛刻并加以调整。

实验室结合项目的西格玛质量水平，可以使用Westgard 西格玛规则简单直观地选择室内质控规则和质控品测定值个数，极大的方便了日常工作，Westgard 西格玛规则的出现，使室内质控方法的设计更加多元化。同时本研究所开发使用的软件同时适用于三个水平质控品的Westgard 西格玛规则的性能验证，未来将对其进行进一步的模拟和验证。

正确的实施SQC 起点是选择正确的实践（质控规则、质控测定值的数量、质控频率或批长度）[12]。良好实验室规范(good laboratory practice，GLP）要求每个实验室设计一个定制的个性化质量控制计划（individualized quality control plan，IQCP），一个基于从西格玛度量分析中获得的西格玛值的方案[13-14]。实验室可根据各项目的西格玛质量水平，使用Westgard 西格玛推荐规则进行室内质量控制。

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