多中心护理干预随机对照试验的设计与实施——以乳腺癌患者回归家庭干预为例

宋鹏娟 李若琳 刘均娥 刘俐惠 刘娟

随着护理学科的发展，护士工作内容不再局限于临床基础护理，而是逐渐重视科学化和系统化护理方法的探索[1]。开展护理科研实践及培训是提高临床护理科学性和先进性的有效途径。护理干预措施是由护士主导的，基于理论基础，在护理实践过程中为促进患者康复而采取的各种护理措施[2]。临床上多采用随机对照试验（Randomized Controlled Trials，RCT）来评价干预措施的有效性，其中多中心RCT是由一个医疗单位总负责，多个单位合作，多位研究者按同一临床试验方案在不同地点和单位同时进行临床试验[3]，可有效避免研究结果因单一区域文化、遗传和暴露因素等差异，产生选择偏倚[4]；
同时具有研究设计科学严谨、样本量丰富、研究结果可信度高等优势[5-6]。目前，国内护理干预多中心RCT 正处于起步阶段，研究设计和实施细则需要不断探索与完善，以建立规范化护理干预方案的多中心RCT 流程，从而全面提高复杂护理干预措施的实施质量，促进患者健康。同时，护理教育的核心任务之一是培养护士具备实践能力，多中心护理干预RCT 的设计与实施是一项涵盖团队组建、科研培训和数据管理等多任务的复杂实践流程，有助于护理专业研究生和临床科研人员将理论知识应用于科研设计与实践中，培养其科研思维，提高科研能力。本课题组借助学术交流平台和线上资源，设计并实施了乳腺癌患者回归家庭干预多中心RCT 研究，探索了包含研究设计、科研培训、质量管理在内的多中心护理干预RCT 课题管理模式，取得了较好效果，现介绍如下。

1.1 复杂护理干预方案的开发与评价

复杂护理干预措施的开发和评价需要经历4 个不同的研究阶段：形成性研究、可行性研究、预实验研究和RCT 研究。这4 个阶段对于开发一项经济有效的复杂护理干预措施来说是循序渐进、密不可分的过程[7-8]。课题组基于前期访谈、理论基础，构建了为期12 周，包含4 个单元，每次40～60 min，线上线下相结合个体化干预形式的乳腺癌患者回归家庭干预方案[9]，干预内容包含作业疗法、角色认知、助她痊愈3 个模块，并于首都医科大学附属北京世纪坛医院初步证实了干预方案在单中心临床医院的可行性及有效性。

1.1.1 护理干预方案可行性验证

构建护理干预方案时应考虑干预内容能否按照计划的时间和方式顺利实施，研究对象是否认可干预内容。研究者进行多中心护理干预RCT 前应逐条实施干预方案的各项内容，并通过干预对象的招募情况、留存率、干预过程、干预负担、依从性和研究对象的反馈等指标检验其在临床实践中的可行性、可操作性和可接受性[8]。本研究选取的回归家庭干预方案已于首都医科大学附属北京世纪坛医院实施可行性评价，最终患者招募率为87.5%，干预组留存率为97.3%，对照组留存率为88.2%，干预方案可接受率为100.0%，说明回归家庭干预具有一定的可行性，适用于开展多中心RCT。

1.1.2 护理干预方案有效性初步验证

开展多中心RCT 前，研究者应完成护理干预方案的预实验研究，初步验证干预方案有效性，并对整个研究实施过程和评价工具的敏感性进行评估[9]。若护理干预方案具备初步干预效果，研究者可顺利进行下一步RCT 的研究。若未达到预期的干预效果，研究者需要分析原因，例如，研究对象的纳入标准和排除标准是否合适、干预方案是否针对研究变量而设计、评价工具是否敏感，以进一步制定改进方法，为RCT 的顺利实施提供参考。本研究前期采用非随机对照的类实验研究设计，对35 例乳腺癌术后患者实施了回归家庭干预方案[10]，结果显示回归家庭干预可改善患者上肢功能，提高其生活质量，帮助患者完成家庭角色调适，对乳腺癌术后患者康复具有积极影响。为进一步验证回归家庭干预在多中心临床医院的干预效果，判断其是否具有良好的临床推广性，本课题组设计并实施了回归家庭干预多中心RCT。

1.2 多中心合作单位的遴选与确定

1.2.1 多中心临床试验发起单位

首都医科大学护理学院肿瘤心理与社会康复课题组作为此项目的发起单位，成立了项目管理团队及临床研究团队，前者负责整个项目的组织管理、质量管理，后者负责回归家庭干预RCT 首都医科大学附属北京世纪坛医院研究中心的临床研究。

（1）项目管理团队：负责项目的组织管理、质量管理。团队组成包含：研究设计小组、科研培训小组、数据管理小组以及质量控制小组。研究设计小组、科研培训小组以及数据管理小组主要由首都医科大学护理学院肿瘤心理与社会康复课题组内研究人员组成，包含：课题负责人，负责课题发起、项目管理，具备丰富的临床护理实践经验、护理科研和管理经验；
主要研究者，负责研究及科研培训方案的制定、内容设计等；
辅助研究人员，负责数据管理、科研培训课程的录制等。质量控制小组则由项目负责人及各研究分中心的负责人组成，主要负责各中心研究质量控制。本研究项目管理团队形成了一支由医科大学教授、研究生，医疗机构病房护士长、中青年护理骨干等组成的基础与临床护理专业人员密切合作的科研团队，为开展高质量的科研工作提供了专业技术力量。

（2）临床研究团队：承担本中心临床研究工作，具备前期研究基础，参与人员熟悉研究方案。本课题前期在首都医科大学附属北京世纪坛医院完成了回归家庭干预在单中心临床医院可行性研究及预实验研究，在该医院积累了丰富的研究经验与患者群体，故由该院乳腺外科护士长作为回归家庭干预RCT 首都医科大学附属北京世纪坛医院研究中心负责人，协助完成该中心临床研究。

1.2.2 遴选多中心临床试验的合作单位

多中心RCT 干预周期长、过程严谨，参与合作的临床医院应具备以下条件：①有临床试验经验；
②能够组建专业的护理研究团队；
③研究对象充足、具备合适的干预场所；
④能够配合研究培训等工作。课题组在中国抗癌协会康复分会学术交流平台上通过学术讲座、微信群发布招募广告，按照纳入标准筛选多中心临床试验合作单位。共招募到中国人民解放军总医院第五医学中心、山西省肿瘤医院、湖北省肿瘤医院、云南省肿瘤医院、南充市中心医院5 家三级甲等医院。

1.2.3 多中心合作团队组建

开展多中心RCT 要求研究者与各中心就开展研究、双方责任、成果共享等问题签订研究协议。各中心按照研究设计、干预方案内容及人员要求，纳入不同职责的护士，组建各中心护理研究团队，共同构成多中心RCT 合作团队（图1）。

（1）各中心负责人。各中心负责人是研究团队中承上启下的核心人员，选择科室管理者，便于进行人员统筹、质量监查等工作。负责人具备复合型知识结构和专业背景：①具有5 年以上临床护理经验及科研经历；
②熟练掌握乳腺癌康复知识，具有识别原始资料和证据的能力；
③工作认真负责，有时间开展质量监查、组织例会、汇总问题等工作。

（2）招募护士。招募护士负责本中心研究对象招募工作，确保准确纳入研究对象。要求严格按照研究对象的纳入标准和排除标准筛选纳入患者，根据分中心实际情况设置个性化招募方式：面对面、广告、讲座等。若人员不足，招募护士可由其他职责护士兼任。

（3）测量护士。测量护士是观察或评价指标的测量者，要求具备护理学专业背景，负责患者指标的测量。需要熟练掌握研究中各量表及其他客观指标的测量方法，培训后通过考核，以提高评定者间信度，确保测量的准确性[11]。

（4）干预组干预护士。干预组干预护士负责干预组的干预与随访。要求具备丰富的乳腺癌临床康复护理经验及良好的沟通能力，与患者建立良好的信任关系。干预组干预护士的操作准确性及规范性直接影响研究结果，需要熟练掌握干预方案的实施流程，经过预实验测试，完成课题组考核。

（5）对照组干预护士。对照组干预护士负责对照组患者的干预与随访。对照组干预护士需要掌握乳腺癌患者常规护理措施，严格按照研究流程完成护理工作及后期随访工作。

2.1 临床试验注册

多中心临床试验的主研单位在招募第1 例受试者之前，于2021 年6 月完成了临床RCT 注册，注册号为ChiCTR2100047317。通过了首都医科大学医学伦理委员会的审查(Z2019SY022)，研究对象均自愿参与本研究，并签署知情同意书。

2.2 随机

在多中心RCT 中，可选择由总中心统一实施随机化或分中心分别实施随机化的随机方式[12]。本研究根据差异性检验样本量估计公式：n=[(Uα+Uβ)2σ2]/δ2，加上10%的样本失访率，最终估算干预组和对照组分别需要的样本量为52 例，共计104 例。由于本研究分配到各中心的样本量较少，分中心实施随机化易产生不均衡性，故采用中央随机化的分组方法。受各中心年收治患者量、手术量影响，连续入组较难实现同步，因此采用竞争入组的方法纳入患者[13]。事先不规定各中心的入组患者例数，统一研究对象纳入、截止时间，各中心同期开始招募并筛选患者，竞争入组。患者总数达到预计数量时终止纳入。为防止随机分配方案被事先知道，隐匿随机分配方案。随机分配人员将记录编号、随机序列和分组标记的分配表放入密闭、不透明的文件袋封存，以降低因人为因素而产生选择偏倚[14]。

2.3 盲法

在样本量足够的情况下，使用盲法可使一些影响干预效果的因素在组间分布中维持相对均衡，有利于基线的可比性[11]。本研究采用双盲，即对研究对象及结果测量者实施盲法。要求各中心安排床位时尽量将不同组患者安排至不同病房，同时回归家庭干预以个体化干预为主，均在单独房间内进行，以减少两组患者之间交流干预内容。

3.1 多中心RCT 团队科研培训

多中心临床试验，从设计到实施都必须符合科学性和规范性。首先是保证各中心的试验方法和试验质量是相同的。多中心合作项目包含不同地区多个临床护理团队，为保证研究的同质性，对各中心职责护士进行培训与考核。根据文献检索及前期访谈护士科研需求，制定科研培训方案，包括理论授课、实践指导、考核三方面内容。培训形式包括：①集体培训，使各中心研究团队从宏观层面了解研究的设计，包括研究背景、研究目的与计划等[15]；
②分组培训，从微观层面细化各职能护士的工作内容（表1）。在试验正式开始前，各中心预先完成3～5 例预实验，通过视频、文字记录，梳理流程，发现问题并调整，经课题组考核后开始试验。

3.2 质量控制

规范实施护理干预多中心RCT需要制定一套科学有效的质量监查方案。

3.2.1 研究方案指引

研究开始前，发放详细的研究方案，包括：患者招募流程、数据收集程序、量表说明及临床试验各环节示例视频，便于各中心各职责护士在研究过程中，可以随时参考书面材料。

3.2.2 设立质量监查员

各中心负责人为科室护士长，具备丰富的临床经验及管理能力，并兼任质量监查员，可实现经济有效的质量监查。试验开始前，对各中心质量监查员进行培训，确保其熟练掌握RCT 流程、干预操作规范、测量工具使用方法等内容。研究过程中，质量监查员认真听取各职责护士及患者的多方反馈，详细记录试验中的问题，并保留现场图片。每两周召开课题组会，沟通各中心研究工作情况，并向总中心汇报，提出改进意见，完善试验流程[16]。

3.2.3 数据收集与管理

在各中心数据收集结束后，课题组对分中心的原始资料及共享文档中的研究数据进行审查，发现个别研究资料错误，如未标注原因的缺失值、问卷前后逻辑错误等，例如：一般资料中显示患者无子女，而家庭功能量表中子女相关问题显示患者与子女相处一般。发现问题后，课题组与各中心负责人及测量护士核实信息，对相关资料进行修正。讨论并分析原因：资料录入过程中部分中心为单人录入数据，易出现数据输入错误，未进行核对及反馈。各中心资料录入应双重输入并核对，质量监查员在本中心初步完成资料收集后，清点原始资料数量并检查共享文档数据上传情况，全程参与资料收集过程，详细记录问题。质量控制小组每月查询各中心研究数据，对存疑资料与分中心进行核实并修订。为实现研究数据共享，促进成果发表，研究者将整理后的研究数据与相关统计说明录入共享数据库，分享给各中心研究团队。

本研究于2021 年10 月开始筹备并招募研究中心，2021 年12 月建立研究团队并开展科研培训及研究方案学习，完成预实验及考核后，于2022 年2 月各中心同期开始招募符合纳入标准的研究对象，最终纳入150 例研究对象。4 个月后完成RCT。

4.1 患者招募率及留存率

本研究采用患者招募率、留存率进行可行性评价。在招募阶段，共有150 例乳腺癌患者符合纳入标准，最终有110 例患者愿意参加本研究，干预组及对照组各55 例，招募率为73.3%。患者留存率：共5 例患者被剔除/脱落，最终干预组53 例、对照组52 例完成全部干预及随访数据收集，干预组的留存率为96.4%，对照组为94.5%。

4.2 临床护士科研培训依从率

各中心参与科研培训护士共28 人，3人因病假、外派等原因未全程参与，完成全部科研培训的护士共25人，留存率为89.3%。各中心护士的科研训练次数为8～14 次，平均11 次，培训依从率为78.6%。

5.1 多中心RCT 课题管理模式在临床实践中具有可行性

本研究按照课题的评估、计划、实施与评价4 个步骤开展多中心护理干预RCT，形成了以学院课题组为核心，临床医院相辅助的课题管理模式。王霞等[17]指出，目前我国护士临床研究能力较其他医学学科相比处于中等水平，临床护士资料处理和科研设计能力较为薄弱，护理临床研究的人才培养和培训体系不够健全。多中心护理干预RCT 课题管理模式针对这一问题将临床试验与科研培训紧密结合，以科研实践为导向设计科研培训，让护士在充分了解临床试验研究设计的情况下参与临床试验，提高其科研兴趣；
全程设置质量监查与方案指引，保证试验实施规范且效果良好。研究过程中课题组根据各中心医院的反馈及意见，不断完善护理干预多中心RCT 的课题管理模式，使其更加具备可行性及可操作性。最终回归家庭护理干预的多中心RCT 患者招募率高，样本量充足，干预后患者留存率较高。

5.2 临床护士参与多中心护理干预科研培训依从性高

研究表明，护士对于参与临床研究及提高其自身的研究能力具有较强的意愿，临床护士最感兴趣的临床研究设计类型为RCT，这与本研究中科研培训模块内容相契合[18]。课题组采用多种形式的培训方法，包括将回归家庭干预流程录制为视频，制作规范的干预者手册，并将RCT 研究内容细化为集体培训和分组培训，一方面有利于不同职能护士有针对性地学习职责内的科研知识，另一方面帮助护士了解干预性研究的整体研究设计。另外课题组建立了研究方案资料库，便于各中心护士随时提取、学习。临床护士参与多中心护理干预科研培训依从性较高。

5.3 多中心护理干预培训有助于临床护士科研能力的提升

当前医疗单位对于临床护士的科研培训多停留在理论层面，对其思维和实践能力的培养相对不足。多中心护理干预RCT 的设计与实施是一项涵盖团队组建、科研培训和数据管理等多任务的复杂科研实践流程。一方面能够帮助临床护理团队组建一支以病房护士长为核心，多名科研骨干共同协作的护理科研小组，为后续开展科研工作提供实践经验与人才支持；
另一方面，以课题实践为导向的科研培训有助于训练临床护士的科研思维，对各中心临床护士的访谈结果显示，护士认为：“以课题实施为主要任务，辅以科研方法学的培训，帮助其学会了干预性研究的方法，科研不再遥不可及。”多中心护理干预RCT 课题将规范化复杂护理干预措施的开发与评价流程转化为适用于不同职责护士的科研培训，对临床护士掌握科研知识、增强其科研信心、启发新的科研思路具有积极作用。

随着护理学科的不断发展，为保障护理工作的实用性和患者的安全性，多中心护理干预RCT 设计和实施过程的科学性和严谨性愈发重要。本研究基于前期研究结果和不同地区医院的临床实践情况，结合护理干预的特点，严格按照临床试验管理规范，探索了回归家庭护理干预多中心RCT 课题管理模式，以期为护理专业学生和临床科研人员在未来多中心RCT 的实施提供经验参考，以及为规范化的相关护理教育和培训提供思路。未来研究中，应学习和借鉴国内外已有经验，严格遵循国际标准，建立规范化多中心护理干预RCT 流程，全面提高复杂护理干预措施的实施质量，促进患者健康。

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