氨基葡萄糖的药品临床快速综合评价

孔维崧，贾婷婷，张立超（上海中医药大学附属市中医医院药学部，上海 200071）

氨基葡萄糖是一种由葡萄糖合成的内源性氨基单糖，作用于糖蛋白的生物合成以修复关节软骨损伤。在临床上，氨基葡萄糖作为缓解骨关节炎症状的慢作用药物，用于治疗因关节变性和代谢功能衰退而导致的原发性或突发性的关节疾病。氨基葡萄糖的口服制剂主要有盐酸盐和硫酸盐形式，其中硫酸氨基葡萄糖在制备时需要氯化钠作为稳定剂，故其原料药为硫酸氨基葡萄糖氯化钠。意大利罗达公司（Rottapharm）于1982年研制上市首个硫酸氨基葡萄糖胶囊（商品名Viartril-S/维固力），并于1996年获批进口我国[1]。国内也有多个厂家生产氨基葡萄糖类药品。然而，目前尚无对氨基葡萄糖开展临床综合评价的文献报道，医疗机构在遴选此类药品、优化药品目录时也缺乏标准。2023年4月更新的《中国医疗机构药品评价与遴选快速指南（第二版）》（简称《二版快速指南》）为医疗机构药品临床综合评价与遴选提供了参考，并修订与细化了评价体系[2]。本文参照《二版快速指南》，针对氨基葡萄糖的药学特性、有效性、安全性、经济性及其他属性五大方面，结合上海中医药大学附属市中医医院（简称我院）与上海市的实际情况进行快速评价，旨在为医疗机构遴选氨基葡萄糖提供依据，也为有关部门开展氨基葡萄糖的药品临床综合评价提供参考。

选择2023年7月上海阳光医药采购平台上挂网采购有效的氨基葡萄糖类药品作为评价对象，见表1。当特指该厂家生产的药品时，以商品名描述评价对象。参照《二版快速指南》[2]，采用百分制的评价体系，评价工具和数据来源见表2；
药学特性权重体系与评分细则见表3；
有效性方面收录指南包括国家卫生行政部门出台的指导文件与权威学会发布的指南、共识等见表4；
有效性、安全性、经济性及其他属性权重体系与评分细则见表5～8。OA多发生于中老年人，且老年人可能合并其他疾病需限制钠摄入，故调整安全性方面特殊人群项的指标系数，儿童由2分改为1分，加入需限制钠摄入人群1分，见表6。其余指标体系及权重系数与《二版快速指南》保持一致。为了保证药品评价的公正、客观，所有评价数据均来源于可公开获取的信息渠道。

表2 评价工具和数据来源Tab 2 Evaluation tools and data source

表3 氨基葡萄糖药学特性具体评分情况(分)Tab 3 Scores of pharmaceutical properties of glucosamine (point)

表4 氨基葡萄糖在国内的临床路径、诊疗指南与专家共识中的推荐情况Tab 4 Recommendation of glucosamine in clinical pathways，guidelines and consensus in China

表5 氨基葡萄糖有效性具体评分情况(分)Tab 5 Scores of effectiveness of glucosamine (point)

2.1 药学特性

2.1.1 药理作用 根据药品说明书所述“骨关节炎是关节软骨蛋白多糖生物合成异常而呈现退行性变的结果。氨基葡萄糖是一种天然的氨基单糖，是蛋白多糖合成的前体物质，可以刺激软骨细胞产生有正常多聚体结构的蛋白多糖，提高软骨细胞的修复能力，抑制损伤软骨的酶如胶原酶和磷脂酶A2，并可防止损伤细胞的超氧化自由基的产生，可以促进软骨基质的修复和重建，从而可延缓骨关节疼痛的病理过程和疾病的进程，改善关节活动，缓解疼痛”。氨基葡萄糖的作用机制明确，评分为4分。

2.1.2 体内过程 三康（修订日期2021年02月10日）和伊索佳（修订日期2020年12月24日）的说明书未写。而在过往版本的说明书中提及了药动学参数，体内过程基本明确。仿制药不能提供药动学参数的视为参数缺失，评分均为3分。

2.1.3 药剂学与使用方法 盐酸氨基葡萄糖胶囊每粒含盐酸氨基葡萄糖0.75 g，未添加辅料；
硫酸氨基葡萄糖胶囊每粒含硫酸氨基葡萄糖氯化钠0.314 g（相当于硫酸氨基葡萄糖0.25 g），辅料为二氧化硅和羧甲淀粉钠，主要成分与辅料均明确，评分均为2分。盐酸氨基葡萄糖胶囊和硫酸氨基葡萄糖胶囊均为口服剂型，评分均为2分。氨基葡萄糖为甲类OTC，患者可在药师指导下购买服药，使用方便，评分均为2分。盐酸氨基葡萄糖胶囊为每次1粒、每日2次给药，给药频次评分为1.5分；
硫酸氨基葡萄糖胶囊为每次2粒、每日3次服用，给药频次评分为1分。给药剂量均固定，评分均为2分。根据说明书的用法用量，氨基葡萄糖通常以6周为一个疗程。三康30粒/瓶为15日量，每疗程需3瓶，规格与包装评分为2分；
三康60粒/瓶为30日量，每疗程需1.5瓶，规格与包装评分为1.5分；
伊索佳24粒/盒为4日量，每疗程大约需要11盒，规格与包装评分为1分。

2.1.4 贮存条件 盐酸氨基葡萄糖胶囊和硫酸氨基葡萄糖胶囊均要求25℃以下干燥处保存，2020年版《中国药典》四部要求阴凉处为≤20℃，常温处为10～30℃[3]，该药品贮藏温度要求介于阴凉与常温之间，故评分均为2.5分。盐酸氨基葡萄糖胶囊还要求遮光保存，评分为0分；
硫酸氨基葡萄糖胶囊无此要求，评分为1分。

2.1.5 药品有效期 药品有效期为24个月。评分均为1分。

药学特性的具体评分情况见表3。

2.2 有效性

检索国内数据库发现，近十年有1项临床路径、4篇临床指南、1篇专家共识和1篇诊疗规范提及氨基葡萄糖，见表4。其中多数推荐选择性使用氨基葡萄糖用于OA，有1篇指南明确不推荐氨基葡萄糖用于OA镇痛。与之相比，非甾体抗炎药（NSAIDs）用于OA的推荐级别更高，且外用NSAIDs多推荐为一线首选。

国外指南与共识中，2019年欧洲骨质疏松及骨关节炎临床与经济学会（ESCEO）强烈推荐处方级硫酸氨基葡萄糖作为OA的第一步基础治疗药物，在仍有症状的情况下，再逐步加用外用或口服NSAIDs，其证据来源于多项高质量meta分析与RCT研究结果[11]。其中，一项发表于2018年的meta分析纳入了33种药物干预对膝骨关节炎12个月以上的研究，结果表明，对于主要疗效终点指标——疼痛而言，硫酸氨基葡萄糖和塞来昔布与疼痛减轻有关，在排除高偏倚风险研究后，仅有硫酸氨基葡萄糖与疼痛改善有关，而塞来昔布不相关；
硫酸氨基葡萄糖与次要疗效终点指标——改善身体功能和关节结构也有关，而包括塞来昔布在内的10种NSAIDs与改善关节间隙变窄均无关；
盐酸氨基葡萄糖的疗效仍需高质量研究以进一步分析[12]。

综合考虑，有效性的具体评分情况见表5。

2.3 安全性

2.3.1 不良反应 根据药品说明书所述，常见轻度的胃肠不适、头痛、乏力和困倦，偶见轻度嗜睡，有可能出现皮肤过敏反应，还有视觉障碍、脱发、支气管哮喘和血糖升高的报道。现有的系统评价与meta分析均认为，氨基葡萄糖的安全性良好，与安慰剂无明显差异[13]。因此，此项评分均为8分。

2.3.2 特殊人群 根据说明书所述，18岁以下儿童及青少年不可用，妊娠期与哺乳期妇女禁用，以上评分均为0分。严重肝肾功能不全者慎用；
国外药品说明书提到，氨基葡萄糖经肾消除有限，且代谢产物为内源性物质，故未开展该类人群研究，鉴于其良好的安全性与耐受性，无剂量调整建议，但严重者应在医疗监护下使用[14-15]；
评分均为2.5分。老人为OA主要发病人群，视为可用，评分均为1分。需限制钠摄入的患者应考虑每日1500 mg硫酸氨基葡萄糖胶囊中含151 mg钠，故硫酸氨基葡萄糖胶囊评分为0.5分，盐酸氨基葡萄糖胶囊评分为1分。此外，由于氨基葡萄糖提取自蟹等甲壳类，对甲壳类过敏者禁用[16-17]。糖尿病或心血管疾病风险患者需在医师指导下使用氨基葡萄糖并监测血糖或血脂。哮喘患者初始使用氨基葡萄糖出现症状恶化应停药并就医。

2.3.3 药物相互作用所致不良反应 根据说明书所述，氨基葡萄糖可增加四环素类药物在胃肠道的吸收，减少口服青霉素或氯霉素的吸收；
同时服用NSAIDs的患者可能需降低氨基葡萄糖或NSAIDs的服用剂量；
氨基葡萄糖与利尿药可能存在相互作用，两药同服时可能需增加利尿药的服用剂量。有文献提到氨基葡萄糖与华法林可能存在相互作用，但缺乏直接证据，联用时需注意出血征兆[18]。未检索到氨基葡萄糖与中药存在相互作用的信息。此项评分均为2分。

2.3.4 其他 不良反应可逆，评分均为1分。未在NMPA官网检索到氨基葡萄糖致畸、致癌或特别用药警示，以上评分均为1分。

安全性的具体评分情况见表6。

2.4 经济性

2.4.1 同通用名药品 在上海阳光医药采购网查找到10项“盐酸氨基葡萄糖胶囊”，最低日均费用为1.46元。其中，三康30粒/瓶零售价为22.52元，日均治疗费用为1.50元；
三康60粒/瓶零售价为43.91元，日均治疗费用为1.46元。查找到6项“硫酸氨基葡萄糖胶囊”，最低日均费用为4.56元。其中，伊索佳零售价为43.52元，日均治疗费用为10.88元。三康30粒/瓶评分为2.92分，60粒/瓶评分为3分，伊索佳评分为1.26分。

2.4.2 主要适应证可替代药品 查找到“盐酸氨基葡萄糖胶囊”“盐酸氨基葡萄糖片”“硫酸氨基葡萄糖胶囊”“硫酸氨基葡萄糖钾胶囊”“硫酸氨基葡萄糖片”共26项，最低日均费用为1.46元。三康30粒/瓶评分为6.82分，三康60粒/瓶评分为7分，伊索佳评分为0.94分。经济性的具体评分情况见表7。

表7 氨基葡萄糖经济性具体评分情况(分)Tab 7 Scores of economy of glucosamine (point)

2.5 其他属性

2.5.1 国家医保 氨基葡萄糖在《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2022年）》中为无支付限制的乙类药品[19]。评分均为2分。

2.5.2 基本药物目录 氨基葡萄糖不在《国家基本药物目录（2018年版）》[20]，但在《上海市基层医疗卫生机构增补药物目录（2010版）》[21]，评分均为1.5分。

2.5.3 国家集中采购药品 三康和伊索佳均为2020年国家第三批集采中选药品[22]，而三康为供应上海品种，评分为1分。伊索佳评分为0.5分。

2.5.4 一致性评价 三康和伊索佳均为通过一致性评价的仿制药品，评分为0.5分。

2.5.5 生产企业状况 浙江海正药业股份有限公司在工信部医药工业信息中心发布的2021年中国医药工业百强榜上居第40位[23]，评分为0.8分；
浙江诚意药业股份有限公司未上榜，评分为0分。

2.5.6 全球使用情况 氨基葡萄糖在美国、欧洲、日本均上市，评分均为1分。

其他属性的具体评分情况见表8。

表8 氨基葡萄糖其他属性具体评分情况(分)Tab 8 Scores of other indicators of glucosamine (point)

2.6 总体评价结果

从上述五大方面进行评价的总体情况见表9。根据《二版快速指南》，评价对象用于新药引进时，70分以上者为强推荐；
评价对象用于药品调出时，70分以上者为建议保留[2]。评价过程中所得的药学信息均交由我院药事会参考。三康30粒/瓶为我院现有唯一氨基葡萄糖品种，且为带量采购药品。在其约定采购量完成前，暂不考虑调出或引进氨基葡萄糖类药品。

表9 氨基葡萄糖总体评分情况(分)Tab 9 General scores of glucosamine (point)

所评价的三款氨基葡萄糖药品总分较为接近。其中，药学特性、安全性和其他属性的得分均较接近。由于安全性良好，氨基葡萄糖在我国按甲类OTC管理，其说明书提供了充足信息以满足患者购买与服用时的需求。作者参考药品说明书，并结合相关资料，评价了氨基葡萄糖的药学特性与安全性，结果显示其药学特性与安全性评分均较高。氨基葡萄糖目前为国家医保乙类药品、上海基本药物，属于临床广泛应用的药物。

盐酸氨基葡萄糖胶囊和硫酸氨基葡萄糖胶囊的有效性与经济性的评分差异较大。与伊索佳相比，三康的经济性评分极高，原因在于三康为供应上海的集采带量药品，价格较低，而伊索佳在上海并无价格优势。作者注意到伊索佳在湖南等省为集中带量采购药品[22]，在当地可能得到更高的经济性评分。

多个指南与共识均提到氨基葡萄糖的疗效目前仍有争议，循证医学证据不一致。有观点认为，争议的来源与地区和厂家有关。氨基葡萄糖在北美地区作为膳食补充剂销售，缺乏类似药品的严格质量控制体系，但在欧洲，硫酸氨基葡萄糖以处方药管理[16]。一项2005年的系统评价发现，罗达公司生产的氨基葡萄糖在缓解OA疼痛和改善功能方面效果优于安慰剂，而非罗达公司制备的氨基葡萄糖在这两方面差异没有统计学意义[24]。该系统评价也被列入《中国骨关节炎疼痛管理临床实践指南（2020年版）》中作为不推荐氨基葡萄糖用于OA镇痛的循证依据之一[7]。国内学者开展的随机对照研究结论认为，山西中远威药业有限公司的盐酸氨基葡萄糖胶囊与意大利罗达公司的硫酸氨基葡萄糖胶囊在疗效与安全性上相似[25]。2019版ESCEO指南提到，处方级结晶硫酸氨基葡萄糖的有效性明确，但盐酸氨基葡萄糖与硫酸盐混合物的有效性证据不充分[11]。在NMPA《仿制药参比制剂目录（第六批）》中，硫酸氨基葡萄糖胶囊的参比制剂（序号6-11）为意大利罗达公司原研进口的0.25 g（以硫酸氨基葡萄糖计）规格药品[26]。而在NMPA发布的2018年第136号通告却提到，氨基葡萄糖类口服固体制剂可豁免人体生物等效性试验，不推荐参比制剂[27]。2021年CDE发布的《第一批拟不推荐参比制剂化药品种药学研究技术要求（征求意见稿）》中，对于硫酸氨基葡萄糖氯化钠原料药，要求证明结构为共晶体复盐而非盐酸氨基葡萄糖与相应硫酸盐的简单物理混合物[1]。作者未在CDE官网查询到公开的上市仿制药审批材料，根据以上文件，推测伊索佳的原料药为结晶型，其参比制剂为Viartril-S。故在评价其有效性时，采纳了2019版ESCEO指南所列的循证依据。

临床疗效是《二版快速指南》新增的评分项目，旨在根据现有的循证医学证据，评价药品对同一适应证主次要疗效指标的改善情况[2]。作者根据2018年的一篇高质量meta分析[12]，以缓解疼痛、改善身体功能和关节结构分别作为OA的主次要疗效指标，评价了氨基葡萄糖治疗OA的临床疗效。此外，一篇2022年的综述概括到，氨基葡萄糖的摄入与27%的全因死亡率降低和58%的心血管疾病死亡率降低相关[13]。对死亡率的影响也是遴选OA治疗药物时需要考虑的因素之一。例如，多个指南均不推荐阿片类作为OA的一线药物，原因之一在于有研究显示曲马多可显著升高OA患者的全因死亡率、心肌梗死发生率和髋关节骨折发生率[5，7]。

在实际工作中，所评价的药品是否为基本药物、集中带量采购药品往往是药事会在药品遴选时的重要考量因素。目前，国内的OA诊疗指南与共识多采用国外的循证依据，国内的高质量证据较少。有鉴于氨基葡萄糖在不同地区采取不同的药品注册政策，质量存在差异，根据国内的临床研究结果进行药品临床综合评价，才更能反映我国氨基葡萄糖药品的应用现状。在我国，氨基葡萄糖已上市多年，且常与NSAIDs或中药联用[28-30]，积累了大量真实世界数据。建议开展大规模真实世界研究考察我国氨基葡萄糖药品的有效性、安全性、经济性，在研究设计中可对盐酸氨基葡萄糖与硫酸氨基葡萄糖分类研究，将不同厂家、不同疗效指标、药物联合使用等因素纳入考量，以获得更充分的证据。在此基础上，开展药品临床综合评价，作为有关部门制订基本药物目录、集中带量采购药品目录等政策的依据，供医疗机构遴选药品与优化药品目录时参照执行。

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