维生素D、IFN-γ与哮喘的相关性研究进展

张惠群，甘 兵（1.广东医科大学附属第三医院（佛山市顺德区龙江医院）呼吸与危重症医学科，广东佛山 528318；
2.广东医科大学，广东湛江 524023)

支气管哮喘是由多种细胞和细胞组分参与的慢性气道炎症疾病，其主要特征是气道高反应性和可变的气流受限，是一种异质性疾病，有不同的临床表型。近年来，维生素D在支气管哮喘中的作用越来越受到人们的关注[1]。支气管哮喘和低维生素D水平有共同的危险人群。维生素D是一种类固醇激素，由食物摄入及皮肤自身合成，经维生素D结合蛋白转运到肝脏和肾脏，然后在25-羟化酶、1α-羟化酶的作用下转化为具有生物活性的1，25-二羟维生素D3，通过维生素D受体（VDR）参与生理活动，是重要的调节免疫因素[2]，可以通过先天免疫、适应性免疫、影响调节性T细胞、改善哮喘患者对皮质类固醇治疗的反应和减少气道重塑等机制影响哮喘[1]。IFN-γ 作为Th1 细胞产生的抗炎细胞因子[3]，在哮喘发病中的作用存在争议[4-5]。本文就维生素D、IFN-γ 在哮喘发病中的可能作用作一综述。

1.1 维生素D与遗传

目前许多研究表明，遗传因素是导致哮喘和低维生素D水平低下的重要原因。维生素D受体基因在染色体中的位置正好位于哮喘及其疾病严重程度相关的区域-12q[6-8]，维生素D和VDR基因多态性可能改变维生素D生物活性，同时影响哮喘发展和严重程度[6]。有研究发现在美国年轻的非裔人群中，6 个VDR 变异基因中的4 个与哮喘显著关联[7]，而对VDR基因单核苷酸多态性（SNPs）（FokI、BsmI、TaqI和ApaI）的研究则表明FokI、BsmI、TaqI与哮喘关联紧密，VDR SNP rs2228570 与哮喘夜间急性发作率增加、基线肺功能检测值降低以及血清IgE 水平升高相关[9]。编码维生素D 代谢酶的相关基因CYP2R1（编码微粒体维生素D25 羟化酶）和CYP24A1[编码线粒体1，25(OH)-D324-羟化酶]的多态性与哮喘的发生发展及严重程度也存在相关关系[8]，其中CYP24A1 与哮喘控制率下降、基线肺功能检测值升高、对支气管扩张剂反应降低及25-(OH)-D3 水平降低显著相关，CYP2R1与基线肺功能检测值下降显著相关[9]。维生素D代谢基因及其受体基因的多态性与哮喘相关，提示维生素D 相关基因的多态性研究可能有助于哮喘的疾病分型，为未来哮喘的临床管理提供新思路。

1.2 维生素D与儿童哮喘

维生素D水平与儿童的哮喘相关性比成人更加密切，儿童哮喘患者补充维生素D更能获益[1]。多项研究表明脐血维生素D水平与儿童喘息发生率呈负相关，与婴儿早期呼吸道感染发生率呈负相关，维生素D对先天免疫的作用可能间接降低幼儿期喘息的风险[1,10-12]，产前补充维生素D 对儿童发生哮喘和反复喘息具有显著的保护作用[13-14]。胎盘是25-(OH)-D3 转化为1,25-(OH)2-D3 的重要部位，母亲维生素D 水平在胎儿肺发育中起重要作用，维生素D可刺激肺泡Ⅱ型上皮细胞的DNA 合成及表面活性物质产生[11]，还可抑制幼稚脐血T细胞中的Th1、Th2 分化[15]。此外，哮喘患儿体内维生素D 水平降低与哮喘未控制程度呈正相关[16]，与IgE水平呈负相关，维生素D缺乏的哮喘患儿的血清总IgE水平明显升高[4,17-18]。哮喘患儿血清维生素D 水平与第1 秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）、用力肺活量（FVC）、FEV1/FVC、用力呼气50%肺活量（余50%肺活量）的瞬间流量（FEF50%）、用力呼气75%肺活量（余25%肺活量）的瞬间流量（FEF75%）及最大呼气中段流量（MMEF）呈正相关，血清维生素D水平升高可改善肺功能[19]。通过补充提高哮喘患儿血清维生素D水平，可减少哮喘急性发作次数和住院次数，减轻发作时疾病严重程度[20]。因此，维生素D在儿童哮喘中的作用十分重要，通过产前和产后补充维生素D可以有效减少儿童喘息的发生率和哮喘的严重程度，这对临床的诊疗工作具有重要意义。但上述的研究均存在样本和数据的丢失、分析数据时未考虑混杂因素等情况，维生素D在儿童哮喘发生中的作用仍需更多更严谨的研究去证实。

1.3 维生素D与成人哮喘

在成人哮喘的相关研究中，维生素D缺乏可导致气道反应性增加、肺功能降低、哮喘控制恶化、类固醇抵抗以及哮喘的发病率增加[4,9,12,21-22]。维生素D可以通过减少成纤维细胞外基质蛋白以及减少与气道重塑有关的酶（解整合素金属蛋白33，ADAM33；
基质金属蛋白酶9，MMP9）的表达，发挥抗平滑肌增殖、抑制黏液及基质金属蛋白酶分泌的作用，从而抑制哮喘的气道重塑[4,22]。维生素D对免疫细胞具有显著调节作用，可以增强嗜酸性粒细胞的活力，减少促炎坏死颗粒的产生；
可以抑制B淋巴细胞产生IgE，并增加白介素10（IL-10）的产生，促进调节性B淋巴细胞表型分化；
可以抑制肥大细胞活化的能力，减少组胺和肿瘤坏死因子的释放，促进肥大细胞产生抗炎IL-10[12]。维生素D还可以强化固有免疫，包括抗菌蛋白生成增多、巨噬细胞及自然杀伤细胞数量增多、功能上调；
可以抑制适应性免疫，包括下调树突细胞共刺激因子及IL-12 表达，上调IL-10 表达促进免疫耐受效应的调节性T细胞（Regulatory T cells，Treg）增多，抑制Th1 型及Th2 型细胞免疫[15]。小鼠实验表明，维生素D可降低Th2 细胞因子水平和气道高反应性[23]。重度或未控制的哮喘患者维生素D缺乏的发生率较高，FEV1 水平较低[24-25]，补充维生素D后哮喘急性发作次数减少[21]，治疗6 个月时的哮喘控制情况得到了明显的改善[26]。甚至有学者认为，补充维生素D可减少激素依赖型哮喘的急性发作次数，可将激素依赖型哮喘的急性发作次数降低37%[27-29]。哮喘急性加重通常由病毒性上呼吸道感染引起，病毒引起的哮喘加重与促炎细胞因子（如IL-17A）的产生增加有关，可加剧过敏性气道反应。维生素D代谢物对呼吸道上皮细胞具有抗病毒作用，并抑制外周血单个核细胞产生IL-17A[29]。哮喘患者的血清维生素D水平与IL-10+CD4+Treg细胞显著相关[22]，糖皮质激素抵抗的患者，Treg细胞IL-10 分泌减少，维生素D通过增强Treg细胞进一步促进IL-10 的分泌从而改善激素抵抗[9,12,14-15,22]。由此可见，维生素D具有明显的免疫调节作用，监测血清25-羟基维生素D 水平可作为哮喘患者管理的一项措施，对于反复急性发作和激素依赖型的哮喘患者需要警惕是否存在维生素D的不足或缺乏并及时补充维生素D。

IFN-γ 在哮喘中的作用机制尚不完全清楚。有研究表明IFN-γ 水平与哮喘患者的肺功能呈正相关，是哮喘的保护因素，但也有研究表明血清IFN-γ 在哮喘急性发作期表达水平升高，是哮喘急性发作和激素抵抗的危险因素，维生素D 则可能通过影响IFN-γ 的表达水平影响哮喘。

2.1 INF-γ抑制哮喘2 型炎症减少气道重塑

国内研究显示，哮喘患者的血清IL-4 水平较健康人升高，而血清IFN-γ 水平较健康人下降。IFN-γ水平与肺功能呈正相关，不同时期哮喘患儿血清25-(OH)-D3 与IFN-γ 水平呈正相关[30-35]。Th1/Th2 失衡是哮喘发病的重要机制，IFN-γ是Th1 细胞产生的细胞因子，是IL-4 合成的拮抗剂，可抑制嗜酸性粒细胞募集和活化，减少局部炎症细胞浸润，降低B淋巴细胞过度合成IgE[30,33]，并抑制Th2 细胞增生[30]，促进IgG的生成。IgG可中和气道中的抗原，从而有利于抗原捕捉和肺泡巨噬细胞的抗原递呈，同时IgG还可以促进INF-γ的进一步分泌，有助于恢复Th1/Th2 平衡[33]。此外，IFN-γ在一氧化氮（NO）途径中能舒张气管，抑制平滑肌细胞DNA的合成[34]，从而减轻哮喘气道重塑。

2.2 IFN-γ加重哮喘和诱导激素抵抗

有国外学者认为，Th1 细胞及其细胞因子（特别是IFN-γ）与重度哮喘有关，可能是激素依赖型难治性喘患者气道高反应性的驱动因素[35-37]。重度哮喘患者气道中Th1 免疫应答（IFN-γ）升高，可能通过中性粒细胞CCR1 和CCR3 表达上调而促进中性粒细胞趋化，慢性中性粒细胞增多的哮喘患者通常对类固醇不敏感[36]。Th1 细胞的分化由转录因子T-bet（由Tbx21编码）编程，Th1 细胞产生IFN-γ导致T-bet的上调并促进Th1 分化，IFN-γ和T-bet都与肺部嗜酸性粒细胞浸润和AHR的抑制有关[37]。大约30%的重度哮喘表现为1 型炎症，其特征是IFN-γ 水平及C-X-C 配体10（CXCL10）水平升高，对类固醇的需求更高和更频繁的哮喘急性发作[38]。CXCL10 以及其姐妹配体C-X-C 配体9（CXCL9）和CXCL11 与C-X-C 受体3（CXCR3）结合，促进Th1 细胞的趋化性以及嗜酸性粒细胞和肥大细胞的活化。由于Th1 细胞的产生能进一步促进CXCL10 和IFN-γ 水平的高表达，形成一个正向反馈回路，增强了局部1 型炎症，导致了病理性免疫。Gauthier 等[38]的研究显示，哮喘患者的IFN-γ在气道中的表达与趋化因子受体CXCR3 和C-C 受体5（CCR5）的表达密切相关。哮喘患者血清IFN-γ 水平较高者年龄较大，哮喘发病时间较晚，FEV1、FVC更低。

2.3 维生素D调节IFN-γ表达影响哮喘

高水平的血清维生素D 可抑制T 淋巴细胞中的NF-κB 通路，负反馈调节TLR4 的功能，诱导Th1 细胞活化产生IFN-γ 等抗炎细胞因子，调节Th1/Th2 平衡[30]。维生素D还可以诱导抗菌肽和防御素的产生，提高对抗细菌、病毒和真菌感染的IFN-γ 和IL-10 水平，减少哮喘复发或症状恶化风险[11,30]。而在实验性自身免疫性脑脊髓炎动物模型的研究中则发现，维生素D 可以抑制IFN-γ 的分泌，进而减轻Th1 细胞炎症对实验性自身免疫性脑脊髓炎的损害作用[39]。因此，维生素D、IFN-γ和哮喘三者之间的关系有可能是：维生素D通过影响IFN-γ的表达，调节Th1/Th2 的平衡，从而起到控制哮喘和减轻哮喘疾病严重程度的作用。IFN-γ 对哮喘的影响可能与哮喘的炎症类型相关，在Th2 型细胞炎症主导的哮喘中主要为保护作用，而在Th1 细胞炎症主导的哮喘中主要为加重损害作用，需进一步设置不同炎症表型的哮喘模型实验进行验证。

综上所述，维持血清维生素D水平有利于哮喘的控制及减轻疾病严重程度，可能会降低哮喘的发病率。维生素D通过各种机制在哮喘的发生、疾病进展、药物治疗反应中起一定作用，越来越多的证据支持补充维生素D对哮喘的治疗安全有效，随着对维生素D在哮喘中作用机制的深入研究，极有可能为哮喘新的治疗方法提供依据。而IFN-γ在哮喘中的作用存在争议，有待将来更多的临床试验和基础研究去探索证明。血清维生素D 通过调节IFN-γ 等抗炎细胞因子，从而调节Th1/Th2 平衡以及抵抗病原体感染，减少哮喘恶化，其具体的作用机制仍待进一步研究。维生素D、IFN-γ以及哮喘三者之间的关系及相互作用的机制等方面还有许多未知，需要进一步探究。

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