丙肝肝炎病毒感染后的表观遗传和对肝细胞癌发生的影响

邢珂雪

（东南大学，江苏南京 210000）

肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）属于较为常见的恶性肿瘤，受到病情的影响，患者的5 年存活率相对较小，对患者的生命健康构成严重威胁[1]。统计发现，近年来有关肝细胞肝癌的发病率呈现出上升趋势，并且其致病因素并不固定，诸如病毒感染、黄曲霉素B1 摄入、酗酒等均可能成为致病因素[2]。结合国内现状调查，发现肝炎病毒感染属于引起肝细胞癌的主要原因之一，其中以乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）感染为代表，相对而言，HCV 感染的发生率在逐年递增，其致病性较强，并且容易促使肝脏受到慢性炎症坏死或者纤维化的影响，并最终发展成为肝硬化及肝细胞癌[3]。HCV 能够引发急性或者慢性感染，通常在出现急性感染后不会产生显著症状，因此，急性期患者很难得到明确的诊断，在感染HCV 以后，75%～80%的患者会患有慢性肝炎病症，随着病情的影响加剧，最终发展成为肝硬化或肝癌[4]。

1.1 感染特征

丙型肝炎属于因丙型肝炎病毒感染的肝脏损伤传染病，其属于国内规定的乙类管理传染病。在丙型肝炎急性期阶段，对应的症状相对较轻，且通常呈现出疲乏、食欲减退、恶心等特征，有时可能不会表现出明显症状，55%～85%的感染者会转为慢性肝炎，并存在发展成为肝硬化以及肝癌的风险[5]。HCV属于具备包膜结构特征的单股正链RNA 病毒，该病毒表现为球形结构，直径一般小于80 nm（在肝细胞中36 ～40 nm，血液中36 ～62 nm），在核衣壳外包绕含脂质的囊膜，囊膜上有刺突，其能够在机体的肝细胞内实现复制[6]。结合HCV 的结构特点，其涉及6个基因型，并涵盖超过50 个亚型结构。HCV 存在显著异源性、高度可变性等特征，急性临床型以及无症状亚临床患者通常属于主要的感染群体，其与乙型肝炎较为类似[7]。HCV 感染机体后，能够在患者肝脏中大量繁殖，并进一步加剧对肝脏的慢性损伤，随着时间的推移，该种慢性破坏逐渐导致肝脏纤维化、肝硬化、甚至原发性肝癌[8]。

（1）患者的自由基产生会明显增多。在受到HCV 感染以后，机体中存在的中性粒细胞、巨噬细胞会借助氧化以及黄嘌呤氧化酶的作用产生对应的高活性分子（如活性氧自由基等），氧化应激能够在慢性患者中产生重要影响，在HCV 蛋白的影响下，机体肝细胞内会发生脂肪病变、胰岛素抵抗，并且部分细胞因子表达上调，上述状况均能够加重HCV 感染过程中所表现出的氧化应激反应[9]。

（2）HCV 的核心蛋白出现。结合HCV 蛋白特性，其核心蛋白的作用尤为关键，其不仅是病毒衣壳重要成分，还具有调控基因转录、调控胞内信号通路、干扰脂质代谢、调节细胞增殖及死亡、抑制机体免疫反应等作用。HCV 的核心蛋白通过氧化应激诱导肝脂肪病变，在肝细胞癌发生过程中扮演着极其重要的角色，在发生HCV 核心蛋白表达的细胞内，高活性分子（如活性氧自由基）的水平会显著上调，此时细胞线粒体DNA 由于缺乏组蛋白的保护，极容易受到损伤，进而表现为线粒体电子转运系统故障，导致细胞凋亡[7]。同时，在线粒体受损的状况下，又促使氧化应激效应加重，致使细胞受损并引发肝细胞癌变。

1.2 对肝细胞癌发生的影响

在机体受到HCV 感染后，随着病毒的持续影响，机体肝细胞的生理状态发生变化，对肿瘤抑制因子的表达产生负面影响，在有效激活癌基因级联信号的条件下，机体产生持续性的慢性炎症[10]。此外，若患者同时罹患有关的代谢类综合征，加上日常生活中酗酒等因素的影响，会进一步增加机体肝损伤的风险，在病情日益加剧时，会导致肝纤维化、肝硬化、肝细胞癌的发生。现阶段，HCV 在世界范围内呈现流行趋势，是导致肝硬化及肝细胞癌的主要因素。在实施抗HCV 治疗期间，可应用抗病毒药物（DAA）治疗获得持续病毒学应答（SVR），能够有效降低HCV 相关HCC 的发生率。不过，结合近年来对HCV 感染后的表观遗传的研究，发现DAA 治疗可能增高HCC 发生率或者导致复发[11]。

周莉[12]在探讨慢性HCV 感染患者进行抗病毒治疗获得持续病毒学应答后肝细胞癌发生的危险因素时，了解到肝硬化患者获得SVR 后仍有发生肝细胞癌的风险，并且针对年龄≥60 岁、Child-Pugh 分级B 级以上、存在重度脂肪肝、有饮酒史或恶性肿瘤家族史等高危因素的患者，要强化对肝细胞癌的监测。受到致癌基因表达抑制的影响，与其他肝细胞病毒感染有所不同，HCV 通常不会在机体的肿瘤组织内完成复制过程，而是集中在感染细胞的胞质内，在有效分析致癌基因的来源时，发现其多由处于感染状态下的细胞或者周围细胞发生基因突变所导致。

从上述分析可知，在HCV 感染过程中，其能够创造出独特的致癌环境，并且在该环境下可对细胞生长产生干扰抑制，并非是直接改变细胞特性，且未曾出现显著的病毒癌基因。开展研究时，可以设定的“极限点”为参考，有效分析HCV 引起的肿瘤，发现最初阶段通常与病毒感染没有直接联系[13]。同时，在有效清除HCV 病毒以后，HCC 发生风险依旧存在，这也意味着HCC 存在着其特定的分子机制。从遗传学层面出发，难以直接获取相关证据，通常认为在机体受到HCV 感染以后，促使致癌基因的表达发生变化，并由此导致肿瘤的发生[14]。李晓鹤等[15]研究发现，在有效指导患者直接口服抗病毒药物（DAA）时，超过95%丙型肝炎患者能够实现HCV 清除目标，表明丙型肝炎可实现治愈。不过，HCV 感染所带来的风险依旧不容忽视，在DAA 治疗并可实现HCV 清除的条件下，并不能够说明机体患有肝癌的风险会随之消失，换言之，受到DAA、有关干扰素的影响以后，获得SVR 患者患有肝癌病症的风险可能呈现出降低趋势，但并不意味着治疗初期机体能够完全摆脱肝硬化的困扰，即便是获得SVR，对应HCC 的发病风险仍然处于较高状态[16]。

值得关注的是，在表观遗传发生变化时，虽然可能对基因表达产生影响，却并不会造成核苷酸序列的改变。研究发现，核小体重塑、DNA 甲基化可能对基因表达带来影响；
在对组蛋白进行修饰时，通常会涉及不同种类赖氨酸残基的乙酰化处理，以H3K27 为例，其作为能够与染色质保持开放关系的修饰体，能够促使基因表达上调，这也展现出其通过对表现遗传进行修饰影响肿瘤发展过程的特点[17]。以H3K27ac为研究样本，分别利用染色质免疫沉淀与DNA 测序对丙型肝炎患者和健康献血人员的肝活检结果予以检查，发现在表观遗传发生变化时，确实会通过转录途径对基因的表达产生影响[18]。在机体患有肝细胞癌时会如此，而在对患者实施治疗时，同样可借助上述途径来实现。此外，在明确肿瘤的生成路径以后，发现上述状况的改变与基因型、治疗方式不存在联系，这也反映出在表观遗传发生改变的条件下，其持续性和肝纤维化的程度存在联系，并且在机体肝损伤逐渐加重的条件下，其影响程度在不断下降。

李晓青[19]在有效分析慢性丙型肝炎病毒感染者血清自身抗体的检测时，以接诊的45 例慢性丙型肝炎病毒感染患者为研究对象，并同期选择45 例健康体检者为对照，以丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素（TBiL）、天门冬氨酸氨基转氨酶（AST）水平、丙型肝炎病毒感染者血清自身抗体阳性、肝功能等为指标，发现观察组的血清抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）、抗线粒体抗体（AMA）及总阳性率均高于对照组，不同组别的血清抗肝肾微粒体抗体（LKM）、抗Ro-52 抗体阳性率差异无统计学意义，观察组血清自身抗体阳性患者的ALT、AST、TBiL 水平高于阴性患者，表明慢性丙型肝炎病毒感染患者血清自身抗体阳性率大于健康体检者，并且其血清自身抗体阳性与肝功能ALT、AST、TBiL 水平呈正相关。

总之，丙肝呈现出慢性化程度高的特点，并具有较强的隐匿性，其漏诊率相对较高，这也会增大肝癌的发生风险。本文探讨丙型肝炎病毒在肝细胞癌发生及发展中的作用，分析感染后表观遗传对肝细胞癌发生的影响，倡导在表观遗传改变前实施有效干预治疗，最终有效预防肝癌的发生。

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