儿童原发颅内生殖细胞肿瘤延迟诊断的危险因素分析

万露露 孙黎明 武万水 杜淑旭 孙艳玲 李 苗 任思其

原发性颅内生殖细胞肿瘤(ICGCTs)是一组罕见的异质性肿瘤,常见于儿童和青少年,占儿童原发性颅内肿瘤的2%～3%[1]。儿童原发性颅内肿瘤由于发病部位多变、早期症状隐匿、手术活检难度大等特点易被延迟诊断[2,3],ICGCTs延迟诊断的情况更严重,影响治疗和预后。ICGCTs发病率为(0.075～0.17)/10万人年[4,5],在国内尚无关于导致ICGCTs延迟诊断的大宗临床病例报道。本研究回顾性分析首都医科大学附属北京世纪坛医院(我院)收治的ICGCTs患儿的临床资料,探讨ICGCTs延迟诊断的危险因素,为儿童ICGCTs的早期诊断提供参考。

1.1 诊断标准和相关定义

1.1.1 病理诊断[6]对于行手术切除或立体定向活检术患儿,根据2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类标准,ICGCTs分为生殖细胞瘤和非生殖细胞性的生殖细胞瘤(NGGCTs)两大类。生殖细胞瘤可分为单纯生殖细胞瘤和单纯生殖细胞瘤伴合体滋养细胞。NGGCTs又进一步分为卵黄囊瘤、绒毛膜癌、胚胎性癌、畸胎瘤(成熟型和未成熟型)、畸胎瘤伴恶性转化和混合性生殖细胞肿瘤。

1.1.2 临床诊断[6]对于缺乏病理诊断患儿,符合以下一项者为生殖细胞瘤的临床诊断标准:①典型临床表现、肿瘤影像学特点,血清和脑脊液AFP正常、β-人绒毛促性腺激素(β-HCG)3～50 mIU·mL-1;②双病灶(松果体+鞍上区)或松果体病灶伴有尿崩症,血清和脑脊液AFP正常、β-HCG 3～50 mIU·mL-1。NGGCTs临床诊断标准为:典型临床表现、肿瘤影像学特点,血清和/或脑脊液AFP>正常值,和/或血清和脑脊液β-HCG >50 mIU·mL-1。

1.1.3 治疗性诊断[6]对于疑似ICGCTs患儿,缺乏病理诊断或临床诊断不典型时,可采用诊断性放射治疗,若肿瘤缩小≥80%,可诊断为ICGCTs。

1.1.4 肿瘤分期[6]根据肿瘤播散情况分为:M0(肿瘤局限,无转移),M+(脑脊液细胞学阳性,颅内病变所致的脊髓或颅内蛛网膜下腔转移)。

1.1.5 延迟诊断 ICGCTs起病症状包括高颅压症状、中枢性内分泌症状和肿瘤浸润压迫脑实质出现的神经精神症状,将上述最先出现且除外其他病因的症状定义为首发症状,首发症状出现到确诊的时间间隔定义为诊断时间。根据文献报道[7,8],将诊断时间≥6月定义为延迟诊断。由于本研究随访时间跨度较长,当患儿家属不能提供准确日期时,将选择最短时间间隔(如家属仅记得2022年1月就诊,则将时间定为2022年1月31日),以防止高估延迟诊断率。

1.2 纳入标准 2011年10月至2021年4月在我院就诊,且发病年龄≤18岁的ICGCTs患儿。

1.3 分组 根据诊断时间将入组患儿分为延迟诊断组和无延迟诊断组。根据导致延迟诊断的原因又将延迟诊断组分为3个亚组。①疾病原因亚组:发病6个月内拟诊ICGCTs,定期门诊随访头颅影像改变,但头颅影像学检查未见异常,导致确诊时间≥6个月。②家庭原因亚组:因症状隐匿未能在发病6个月内就诊;或拟诊ICGCTs,但家属拒绝完善相关检查或未按要求定期随访,导致确诊时间≥6个月。③诊断原因亚组:患儿及时就诊、积极配合检查、定期随访,但在病初误诊为其他疾病,导致确诊时间≥6个月。

1.4 临床资料截取 ①人口学信息:性别、发病年龄;②起病症状:起病至确诊期间出现的症状;③肿瘤部位、大小;④病理类型;⑤确诊时AFP、β-HCG结果;⑥肿瘤分期;⑦诊断方式;⑧诊断时间和延迟诊断原因。

1.5 统计学方法 采用SPSS 20.0软件进行统计分析。计量资料以M(P25,P75)表示,组间比较采用非参数秩和检验;计数资料以n(%)表示,组间比较采用χ2检验。延迟诊断危险因素的单因素分析采用单因素有序Logistic回归分析,多因素分析采用多元Logistic回归分析,计算OR值及其95%CI。P<0.05为差异有统计学意义。

2.1 一般资料 158例ICGCTs患儿纳入本文分析,其中男114例(72.2%),女44例;发病中位年龄10(1～17)岁,发病年龄高峰为8～12岁(96例)。诊断中位时间为3(0～60)个月,其中延迟诊断组70例(44.3%),诊断中位时间13(6～60)个月,20例(28.6%)诊断时间≥24个月;无延迟诊断组88例,诊断中位时间1(0～5)个月,两组诊断中位时间差异有统计学意义(P<0.001)。

2.2 延迟诊断原因 ①疾病原因亚组15例(21.4%):14例以多饮多尿起病,诊断中枢性尿崩,1例以阴茎增大起病诊断中枢性性早熟,15例患儿病初头颅影像学均未见异常,每3个月或出现新症状时复查头颅增强MR和肿瘤标志物,诊断中位时间为12(8,27)个月。②家庭原因亚组23例(32.8%):5例为发现颅内占位后家属要求临床观察,10例为早期症状隐匿家属未发现,8例为诊断中枢性尿崩后要求定期复查头颅MR,家属未遵医嘱执行。③诊断原因亚组32例(45.7%):16例未行头颅影像学检查,其中4例诊断为中枢性尿崩症,6例误诊为慢性胃炎,2例误诊为遗尿症,3例误诊为糖尿病,1例误诊为厌食症。16例行头颅影像学检查后误诊为神经系统疾病,其中炎性脑病、急性偏瘫各3例,室管膜瘤、脑梗塞和中枢神经系统血管炎各2例,朗格罕组织细胞增多症、神经性烦渴、松果体母细胞瘤和颅咽管瘤各1例。

2.3 各组临床资料比较 表1显示,诊断时间以家庭原因亚组最长。起病症状无延迟诊断组以高颅压三主征多见,疾病原因亚组和家庭原因亚组以内分泌症状多见,诊断原因亚组以神经精神症状和内分泌症状多见。无延迟诊断组、疾病原因亚组和家庭原因亚组中单病灶肿瘤多见,诊断原因亚组中多病灶多见。无延迟诊断组中病理分型为NGGCTs、肿瘤最大直径≥3 cm、发生脑积水、需行脑室腹腔分流术/三脑室底造瘘术的患儿较多。诊断原因亚组中β-HCG≥5 mIU·mL-1患儿较多,但56.7%的患儿外周血β-HCG≥5 mIU·mL-1在发病≥6个月后才出现。

表1 延迟诊断组和无延迟诊断组临床资料比较[n(%),M(P25,P75)]

同一患儿可出现多种症状,进一步分析每种症状在各组患儿中具体表现后发现,88例无延迟诊断组患儿以典型的高颅压三主征为主,26例出现内分泌症状患儿中仅4例(15.4%)为单一多饮多尿症状,余22例(84.6%)以高颅压三主征或神经精神症状起病,就诊后发现合并内分泌症状。15例疾病原因亚组患儿均以多饮多尿和性早熟等隐匿症状起病,行头颅MR发现垂体柄增粗后定期随访。23例家庭原因亚组患儿中10例(43.5%)为身高增长缓慢、性早熟等隐匿症状。32例诊断原因亚组患儿中,16例(50.0%)行头颅MR患儿的神经精神症状表现多样,包括耳鸣、听力下降、视力下降、视野缺损、双眼复视、瞳孔近光反射分离、垂直凝视障碍、单眼眼位异常、眼球活动受限、单侧眼睑下垂、口角歪斜、饮水呛咳、斜颈、走路不稳、单侧肢体活动不利、游走性肢体疼痛、突发抽搐、记忆力减退、注意力不集中、智力下降、精神行为改变等;16例未行头颅MR患儿主要以多饮多尿和高颅压三主征起病,但症状轻微,主要表现为尿床、厌食、恶心、体重不增等,故患儿多就诊于消化科、泌尿科、心理咨询科等,接诊医师未在发病早期完善头颅影像检查。

2.4 延迟诊断危险因素分析 以无延迟诊断组为参照标准,将表1中两组间差异有统计学意义的变量纳入多元Logistic回归分析,结果(表2)显示,与无延迟诊断组相比,疾病原因亚组未见差异有统计学意义的延迟诊断危险因素;家庭原因亚组中内分泌症状是患儿延迟诊断的危险因素,差异有统计学意义;诊断原因亚组中,高颅压三主征、肿瘤最大直径≥3 cm是延迟诊断的保护因素,β-HCG≥5 mIU·mL-1在发病≥6个月出现是延迟诊断的危险因素,差异有统计学意义。

表2 生殖细胞瘤患儿延迟诊断危险因素多元Logistic回归分析

国内外仅有数个小样本的临床研究对ICGCTs延迟诊断情况进行了分析[9,10],这些研究将诊断时间≥6个月定义为延迟诊断,ICGCTs的延迟诊断率在27%～54%[11]。本研究ICGCTs患儿延迟诊断率达44.3%,且延迟诊断患儿中诊断时间≥24个月的患儿比例高达28.6%。

ICGCTs好发于15岁以下男童,肿瘤多生长于松果体区、鞍上区等中线部位,主要为单病灶或双病灶,这些部位肿瘤的手术难度大、损伤大,难以获得病理标本。故ICGCTs诊断还需结合典型临床表现,即“内分泌、高颅压、神经精神”三大症状,β-HCG、AFP升高,头颅影像学改变[12]等。本研究无延迟诊断组中,患儿病理类型以NGGCTs多见,该类ICGCTs浸润生长速度较快,故该组中肿瘤最大直径≥3 cm患儿较多(58/88,65.9%)。该组中,体积巨大的肿瘤主要沿中线部位生长,可直接压迫阻塞三脑室和中脑导水管,导致脑积水症状进行性加重,在疾病早期即可出现明显的高颅压三主征和典型头颅MR影像学改变,患儿早期就诊率和确诊率较高,所以高颅压三主征和肿瘤最大直径≥3 cm是患儿延迟诊断的保护因素。

既往研究[11]结果显示,内分泌症状可能与患儿的延迟诊断存在相关性,因样本量较小,未能进一步分析延迟诊断原因。本研究根据延迟诊断原因进一步分为疾病原因亚组、家庭原因亚组和诊断原因亚组,延迟诊断组中疾病原因亚组患儿均以多饮多尿起病,行头颅MR发现垂体柄增粗后定期随访,确诊ICGCTs中位时间12(8,27)个月。垂体柄增粗可见于:①先天性改变:即增粗的垂体柄多为正常的神经胶质组织,患儿多无特殊临床症状,定期随访头颅MR无明显变化。②感染/炎性疾病:以淋巴细胞性垂体炎多见,可有多饮多尿和垂体前叶功能减退症状,但该疾病为自限性疾病,在动态监测MR过程中多可见病灶进行性缩小。③肿瘤性疾病:以朗格汉斯细胞组织细胞增生症和ICGCTs为主,朗格汉斯细胞组织细胞增生症多可见T1加权像下垂体后叶高信号消失,同时可合并发热、皮疹、溶骨性病变、肝脾淋巴结肿大等。ICGCTs则多表现为病灶进行性生长,下丘脑、松果体等中线位置可见明显占位,部分患儿行外周血和脑脊液检查可见AFP、β-HCG升高[13]。垂体柄作为连接小丘脑和垂体之间的重要桥梁,是由小丘脑视上核和室旁核神经轴突构成的微管结构,主要负责抗利尿激素(ADH)的转运,当鞍区微小ICGCTs浸润垂体柄影响下丘脑分泌的ADH传导,就会出现中枢性尿崩症状。此时患儿可仅有多饮多尿这一隐匿症状,肿瘤标志物阴性,MR仅见视交叉处垂体柄宽度>3.5 mm,而无明显异常信号[14]。同时由于垂体柄和周围脑组织结构复杂、血供丰富,导致手术或活检难度大,因活检继发垂体功能损伤发病率高,故为临床诊断带来极大困难[15]。这类患儿只能定期随访,动态监测头颅影像学变化。部分文献报道,因ICGCTs生长缓慢,故ICGCTs患儿从发现垂体柄增粗到确诊多需2年左右[14]。本研究中疾病原因亚组患儿延迟诊断主要是由疾病自身特点导致的,难以避免。对于多饮多尿或垂体柄增粗的患儿,需动态监测MR的变化并根据患儿临床症状针对性完善AFP和β-HCG等检查。

家庭原因亚组患儿诊断中位时间22个月,耗时最长,以单病灶为主,病灶主要位于鞍区、松果体等部位,易出现内分泌症状,10例患儿的内分泌症状均为性早熟或身高增长缓慢。ICGCTs患儿临床症状主要由肿瘤类型、大小和位置决定,鞍区肿瘤主要以多饮多尿、身高增长缓慢、青春期发育迟滞和性早熟等隐匿性内分泌症状为主,高颅压症状往往不明显或滞后[16]。松果体区ICGCTs可压迫中脑导水管出现梗阻性脑积水,但部分松果体区ICGCTs可仅表现为性早熟,目前病因不明,本研究中3例患儿为该种情况。基底节区肿瘤则多表现为肢体偏瘫,后期出现高颅压症状。而双病灶和多病灶则症状多变[17]。同时由于ICGCTs大多表现为低度恶性肿瘤,生长相对缓慢,患儿性早熟和身高增长缓慢这类隐匿性临床症状可持续多年且无明显进展,家长更是难以发现。待后期肿瘤浸润性生长压迫脑组织、阻碍脑脊液回流或出现室管膜、脑脊液播散、种植性转移时,患儿才会因原有症状加重或出现新发症状而就诊。本研究的家庭原因亚组中,患儿家长未定期监测患儿身高体重,对患儿出现变声、外阴着色、阴毛生长、阴茎发育、乳房增大等性早熟症状未引起重视;经多元Logistic回归分析后发现,内分泌症状是家庭原因亚组发生延迟诊断的危险因素。故家庭原因亚组患儿延迟诊断原因主要由疾病特征和患儿家庭共同导致,需通过加强健康宣教和医学科普,提高家长对动态监测儿童生长发育重要性的认识。

在延迟诊断组中诊断原因亚组患儿占比最高(45.7%),本组患儿肿瘤体积较小,且以多发病灶为主,单病灶以鞍区和基底节区为主,导致患儿内分泌症状隐匿,神经精神症状多变。其中16例患儿以多饮多尿起病。因多饮多尿在儿童中表现不典型,有时仅表现为哭闹、尿床、厌食、恶心、易疲劳、生长迟缓、体重下降等,故患儿反复就诊于泌尿科、消化科、内分泌科、精神科等科室,均未行头颅影像学检查从而出现误诊。余16例患儿中,13例主要以肢体活动不利、精神行为异常、记忆力减退、听力下降、视野缺损等不典型神经精神症状起病,头颅MR提示颅内多发病灶,累及鞍区、松果体、基底节、额叶、顶叶、胼胝体、侧脑室、小脑、三脑室、四脑室等部位,最终误诊为各种神经血管病。虽然患儿肿瘤细胞主要沿中线部位生长,但病灶小而分布广,垂体无明显受累,多无典型生殖细胞瘤三联征(尿崩、视力低下、垂体功能低下),反而以各种不典型神经精神症状起病,难以通过临床表现诊断。同时ICGCTs多不产生瘤周水肿,部分生殖细胞瘤早期甚至不形成肿物,仅在头颅MR T1和T2加权像上表现为点状、斑片状等信号或低信号影,增强不明显,基底节区病灶早期可无异常信号或仅表现为轻微异常信号,当肿瘤病灶为多发病灶时,更是难以通过MR进行临床诊断[18]。此时,肿瘤标志物的诊断价值在诊断原因亚组中更显重要,故β-HCG≥5 mIU·mL-1成为本组患儿延迟诊断的保护因素,能为症状多变且影像学不典型的患儿提供重要诊断依据。但进一步分析发现,56.7%的患儿外周血β-HCG≥5 mIU·mL-1在发病≥6个月才出现,故β-HCG≥5 mIU·mL-1延迟出现成为该组患儿延迟诊断的危险因素。这是因为β-HCG、AFP不易通过血脑屏障,脑脊液可在早期出现β-HCG、AFP升高,但外周血则相对较晚[6]。因此,早期行诊断性腰椎穿刺,检测脑脊液中肿瘤标志物成为缩短诊断时间的关键线索[19]。同时,并不是所有生殖细胞瘤均表现为肿瘤标志物升高。生殖细胞瘤和畸胎瘤的肿瘤标志物均为阴性,当ICGCTs含合体滋养细胞时β-HCG轻度升高(<50 mIU·mL-1),含绒毛上皮癌时β-HCG极度升高,含卵黄囊瘤时AFP极度升高。而对于肿瘤标志物阴性的患儿,有学者提出脑脊液液态活检的方法,即通过微滴式数字PCR扩增技术,以PLAP、OCT3/4、SALL4、CD117、c-kit等基因标记为靶点,检测脑脊液中是否存在肿瘤表面脱落的细胞,这将为生殖细胞瘤的早期确诊带来曙光[20,21]。

综上所述,基于垂体处ICGCTs生长缓慢特点,应注重监测患儿头颅增强MR动态变化;基于鞍区ICGCTs内分泌症状隐匿特点,应强调观察儿童生长发育动态变化;基于多发性ICGCTs症状多变和影像不典型特点,应考虑早期采用脑脊液肿瘤标志物检测和脑脊液液态活检等手段。针对不同原因导致的延迟诊断,需根据患儿具体情况制定个体化诊疗方案。

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