急性脑梗死患者阿替普酶溶栓后颅内出血风险因素最佳证据总结

黄海珊，李玲，沈继迎，沈凡，陈黛琪

脑卒中是导致我国成人死亡和致残的主要病因[1]，急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）约占卒中类型的69.6%～70.8%。对于符合一定条件的AIS患者，应用重组组织型纤溶酶原激活物（recombinanttissue-typeplasminogen activator，rt-PA）静脉溶栓是各国指南推荐的实现血管再通的重要方法（Ⅰ级推荐，A 级证据）[2,3]。尽管大多数患者在溶栓后预后较好，但仍有部分患者在早期会出现症状性脑出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，SICH），导致预后不良[4]。SICH 的发生率通常为2.0%～7.0%[5,6]，亚洲人接受rt-PA治疗后SICH 发生率是西方人群的1.5 倍[7,8]。有关出血性转化危险因素的研究有很多，但结果存在差异，针对最常见的rt-PA 溶栓导致颅内出血的最佳证据总结较少。本研究通过总结国内外AIS患者阿替普酶溶栓后颅内出血风险因素评估的最佳证据，以早期识别颅内出血转化的危险因素，为医务人员采取针对性措施提供参考，从而降低溶栓风险，改善患者预后。

1.1 检索策略

根据循证资源6S模型[7,8]自上而下的原则，在美国国立指南网、UpToDate、JBI（Joanna Briggs Institute）循证卫生保健中心数据库、Cochrane 图书馆、PubMed 数据库、Web of Science、Embase 及中国知网、万方数据库、维普数据库和中国生物医学文献数据库进行全面检索，此外还在各协会网站如欧洲卒中组织网站（European Stroke Organisation，ESO）、加拿大卒中网站（Canadian Stroke Best Practices）、心脏学会/美国卒中学会网站（American Heart Association/American Stroke Association，AHA/ASA）等进行检索。

以“intracerebral hemorrhage/cerebral hemorrhage/brain hemorrhage/thrombolysis/reperfusion therapy/Cerebral Infarction/Acute Ischemic Stroke/alteplase/rt-PA”为英文检索词，检索策略为#1（“intracerebral hemorrhage”OR“cerebral hemorrhage”OR“brain hemorrhage”)，#2（“thrombolysis”OR“reperfusion therapy”），#3（“Cerebral Infarction”OR“Acute Ischemic Stroke”），#4（“alteplase”OR“rt-PA”），综合检索式#1 AND#2 AND#3 AND#4；
以“缺血性脑卒中/急性缺血性脑卒中”和“阿替普酶溶栓”和“颅内出血/出血转化/脑出血”为中文检索词。检索时间区间为2010年1月1日～2022年12月。

1.2 文献纳入和排除标准

依据JBI 不同循证问题的构成，制订文献的纳入和排除标准。①纳入标准：rt-PA溶栓术后的脑梗死患者；
涉及颅内出血风险因素评估，结局指标包含脑梗死阿替普酶溶栓术后颅内出血（转化）；
证据类型从高到低分别为临床实践相关的权威指南、最佳实践信息手册、系统评价或最佳证据总结、实践推荐及权威期刊发表的专家共识等；
文献语种限定为英语及中文。②排除标准：阿替普酶静脉溶栓以外的其他原因导致的出血转化，仅有其他部位出血转化的患者，文献仅为摘要或因各种原因导致无法获取全文者。

1.3 文献质量评价

由2名受过培训的专业人员根据统一标准进行背对背的独立评价，当文献评价意见冲突时，由第3位循证医学小组成员介入并达成最后共识。当不同来源的证据或者结论存在明显的冲突时，则遵循“循证证据优先，高质量证据优先，最新发表证据优先”的原则[10]。质量评价工具：①指南评价：采用英国2012 年版本的临床指南研究与评价系统Ⅱ（Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation，AGREE Ⅱ）[11]进行文献评价，以标准化百分比作为各部分得分，标准化百分比得分越高，则表示指南质量越高。②系统评价：采用澳大利亚JBI评价标准（2016），每个条目使用“是、否、不清楚、不适用”这4 个指标进行评价。③其他如推荐实践、政府报告、科学声明等类别：按照专家共识的评价标准进行质量评价。④证据总结类文献的质量评价：从源头追溯该类文章参考的原始文献,并采用对应的评价工具进行严格评价；
对于来源于JBI或者Cochrane的国际权威机构的证据总结，因为已经进行过严格评价，在本文中直接纳入。

1.4 证据汇总级生成

对最终纳入文献的相关内容进行分析、解读、提取与汇总，本研究统一采用美国约翰霍普金斯大学的研究证据分级标准（2015 年）[12]，按照研究设计类别的不同将证据等级划分为1～5级。澳大利亚JBI循证卫生保健中心系统（2014年）把证据推荐级别分为A级推荐（强推荐）和B 级推荐（弱推荐）。因为JBI 评价系统所给出的证据等级和推荐等级已经进行过严格的评价，所以直接保留文献中进行运用。

2.1 纳入文献的一般情况

本研究一共检索到732 篇文献，文献筛选流程见图1，最终纳入的文献为14 篇：指南6 篇，专家共识1篇，系统评价4篇，科学声明3篇，见表1。由于本研究的循证问题均可以在指南、系统评价和专家共识中找到相应的证据支持，因此，无需进行原始研究的补充检索。

表1 纳入文献的一般信息

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究质量评价结果

在本研究中共有6 篇指南[16,18,21,24-26]纳入并进行评价，见表2。纳入1 篇专家共识[22]、4 篇系统评价[13-15,23]及3篇科学声明[17,19,20]，见表3。

表2 纳入指南的方法学质量评价结果

表3 专家共识、系统评价、科学声明的质量评价

2.3 证据汇总及描述

基于JBI的证据FAME（Feasibility，Appropriateness，Meaningfulness，Effectiveness）评价表对相关证据进行评价，最终形成证据总结，共有8 项影响因素与AIS患者使用阿替普酶静脉溶栓后发生颅内出血相关：时间窗、高血压、高血糖、入院美国国立卫生院脑卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分、心房颤动、溶栓前中性粒细胞百分比、大面积梗死、溶栓前头颅CT有早期缺血改变，见表4。

表4 急性脑梗死患者rt-PA溶栓后24 h内颅内出血风险因素的最佳证据总结

3.1 本研究总结的最佳证据对AIS 患者rt-PA 溶栓治疗具有指导意义

本文通过对纳入评价的14 篇相关文献按照科学步骤进行分析，得出共有8项影响因素与AIS患者使用阿替普酶静脉溶栓后发生颅内出血相关：时间窗、高血压、高血糖、入院NIHSS评分、心房颤动、溶栓前中性粒细胞百分比、大面积梗死、溶栓前头颅CT 有早期缺血改变。

溶栓的时间窗至关重要。本研究中第1条证据显示，3 h内的rt-PA具有最好的疗效和安全性，应被推荐为最佳治疗。在AIS 发病后3.0～4.5 h 内溶栓的患者SICH的发生率较时间≤3.0 h的患者明显升高[23,26]。很多研究发现出血性转化与发病至溶栓之间的时间长度的相关性大，说明脑组织损伤与缺血缺氧时间联系密切。所以对具有溶栓指征的AIS 患者，应尽早启动溶栓治疗，监测溶栓后患者关键生命体征，最大限度地提高疗效。

高血压也是阿替普酶溶栓后出血的重要危险因素之一。患者发生急性脑梗死后，部分脑动脉壁发生变性甚至坏死，很难承受升高的动脉压力。同时，长期高血压患者的动脉内壁在发生脑梗死前已有不同程度的损伤，在突发脑梗死的缺血状态下，更容易发生出血。所以对于静脉溶栓治疗后的血压管理至关重要，管理内容包含有血压控制范围、降压药物选择、长期血压控制目标等[27]。溶栓后24 h内护理人员应密切监测患者的血压，如收缩压＞180 mmHg 或舒张压＞105 mmHg，应增加血压监测的频次，并给予降压药物治疗。

基线血糖水平为脑梗死溶栓后症状性出血的独立风险因素。有研究表明阿替普酶溶栓的风险和溶栓前高血糖等因素存在相关性[28]。既往有糖尿病史的患者，由于长期高血糖代谢异常会导致血管壁营养不良，导致血管壁容易变性或坏死，对血脑屏障进一步产生破坏性；
同时，由于血糖的升高会促进血脑屏障内基质含量的增多，进一步加重缺血再灌注损伤，从而增加颅内出血的发生率。所以溶栓前必须快速测量随机血糖水平，推荐静脉血糖测试，时间不允许的话可以用手指血糖作为参考。如果发现基线血糖水平＞11.1 mmol/L，必须综合其他因素考虑是否开展溶栓治疗。

NIHSS量表主要用于评估脑卒中患者神经功能缺损的严重程度，溶栓前NIHSS 评分与溶栓后出血性转化的发生率有关。有研究表明当NIHSS 评分≤4 分时，7 d内发生致命的出血性转化风险为0.9%；
相反，当NIHSS评分≥22分时，7 d内发生致命的出血性转化风险为6.8%[29]。NIHSS 评分＞25 分是4.5 h 内使用阿替普酶静脉溶栓的相对禁忌症，而对15分≤NIHSS评分＜25分、梗死时间在4.5 h内的患者，应平衡利弊，慎重选择溶栓治疗。NIHSS评分对溶栓前病情严重性评估及溶栓后监测具有重要意义，应该在溶栓前、溶栓过程中及溶栓后进行动态评估，及时观察患者神经功能缺损的改变情况，指导下一步的诊断和治疗。

本研究还总结出，患者如果合并有心房颤动、溶栓前高中性粒细胞百分比、CT或MRI 提示大面积梗死及溶栓前头颅CT有早期缺血改变，则阿替普酶溶栓后24 h内颅内出血风险高，这与以往研究结果一致[13,16,19,22]。通过回顾文献[22]，我们发现年龄并不是急性脑梗死患者rt-PA 溶栓后颅内出血的风险因素。该研究结果和部分研究[30]结果不符，其主要原因可能是本研究聚焦于颅内出血，而其他研究聚焦在更常见的症状性出血。

3.2 本研究的科学性和局限性

本研究根据循证资源6S模型原则，对国内外各大数据库及各类指南网站进行系统全面的检索，从而获得最佳的循证证据。然后，严格按照科学的评价标准、证据分级和推荐标准完成证据的科学评价,整个评价和研究过程严谨，所形成的证据相对科学合理，结果可解释。但是本研究也存在一定的局限性，如高质量原始文献相对匮乏，故形成的最后的证据总体级别不是太高。后续研究可考虑对新的高质量证据定期进行评审，或者开展基础研究进一步验证证据的科学性和有效性。

本研究总结了急性脑梗死患者rt-PA 溶栓后颅内出血风险因素的最佳证据，为医护人员早期识别危险因素，并进一步采取对应措施降低治疗和护理风险提供了科学依据。建议在应用证据时综合考虑我国文化特点、医疗资源配备和患者自身状况，对高风险的患者采取基于循证的危险因素评估，对有适应症的患者尽早开展溶栓治疗并针对性的做好病情监测、血压管理、血糖监测、症状识别、神经功能缺损评估等，从而改善患者的临床结局。

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