理中汤加减治疗非酒精性脂肪性肝病临床研究*

王月明,李泽鹏,周晓玲,沈新辉

1.柳州市中医医院,柳州市壮医医院,广西 柳州 545001; 2.广西中医药大学,广西 南宁 530200

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是指排除酒精及相关因素导致的以肝脂肪变性、脂肪沉积为主要病理变化的代谢应激性肝损伤,与胰岛素抵抗与遗传易感等因素密切相关。NAFLD可逐渐进展为非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)、肝硬化及肝细胞癌等[1]。近年来,NAFLD的发病率随着肥胖和代谢综合征的增多而逐年上升,在我国成人中发病率已达20%～33%,在肥胖人群中的发病率可达75%[2]。

本课题组前期分别对代谢综合征与NAFLD患者进行中医体质研究,结果显示,阳虚体质患者分别占80%和71.3%,并且以阳虚兼痰湿质为主[3-4]。基于此结果,本课题组认为NAFLD的发病与机体脾阳不足、脾失健运、痰湿蕴结有关,据此提出了温中健脾的治法,并且在动物实验中验证了温中健脾法对NAFLD大鼠具有明显的治疗作用[5-6]。本次研究围绕非酒精性脂肪性肝病的核心病机——脾阳不足,以温中健脾之理中汤为主方,随证加减,观察其对患者肝功能指标、血脂、血糖等影响,现报道如下。

1.1 一般资料选取2019年1月至2021年1月柳州市中医医院门诊及住院部收治NAFLD患者110例,按照随机数字表法分为对照组和观察组,每组各55例。两组患者一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,具体资料见表1。本研究已通过柳州市中医医院医学伦理委员会审核(伦理审批号:2020JUN-KY-YN-037-01)。

表1 两组NAFLD患者一般资料比较

1.2 病例纳入标准(1)符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018 更新版)》[7]中非酒精性脂肪性肝病的诊断标准;(2)临床辨证为NAFLD脾阳不足证,主症为形体肥胖,右胁下隐痛,周身困重,次症为乏力,脘痞,食少,畏寒肢冷,口淡不渴,大便溏泻,舌淡苔白润,脉沉细或沉迟无力;(3)年龄18～65 周岁,性别不限;(4)临床肝功能检查提示血清转氨酶丙氨酸氨基转移酶(alamine aminotransferase,ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)、谷氨酰胺转肽酶(glutamine transpeptidase,GGT)升高;(5)4周内无其他方案治疗史,告知研究事项后,患者或其家属签署知情同意书。

1.3 病例排除标准(1)合并其他严重的消化系统疾病、心脑血管疾病、呼吸系统疾病、泌尿系统疾病、血液系统疾病、自身免疫性疾病、神经系统疾病等患者;(2)严重肝功能损伤(转氨酶超过正常值上限10倍,伴或不伴有胆红素超过正常值上限2倍);(3)患有甲状腺功能异常、恶性肿瘤等影响血糖血脂疾病者;(4)同时使用降血脂药、降血糖药、益生菌等其他治疗NAFLD药物者;(5)妊娠期、哺乳期妇女或正在备孕的育龄妇女;(6)有中药过敏史或其他原因不宜服用中药治疗者。

1.4 治疗方法对照组给予多烯磷脂酰胆碱[赛诺菲(北京)制药有限公司,批号:国药准字H20059010]治疗,每次2粒,每日3次,连续治疗12周,在治疗的同时进行健康饮食及合理运动的指导和培训。观察组在对照组治疗的基础上加用理中汤,方药组成:人参15 g,干姜15 g,炙甘草15 g,白术15 g。合并肝郁气滞者加柴胡12 g,白芍12 g,枳壳12 g;合并痰湿内蕴者加陈皮 12 g,茯苓15 g,泽泻15 g;合并湿热蕴结者加茵陈15 g,虎杖12 g,泽泻15 g;合并痰瘀互结者加陈皮12 g,山楂15 g,丹参15 g。每日1剂,上药加入适量水,常规煎煮过滤后,分早晚2次温服,连续治疗12周。

1.5 观察指标参照《中药新药临床研究指导原则》[8]对两组患者治疗前后中医证候进行评分,主症形体肥胖、周身困重、右胁肋不适或胀满等按无(0分)、轻度(2分)、中度(4分)、重度(6分)计分;次症乏力、脘痞、食少、畏寒肢冷、口淡不渴、大便溏泻等按无(0分)、轻度(1分)、中度(2分)、重度(3分)计分,分数越高,证候越严重。

检测两组患者治疗前后ALT、 AST、 GGT、总胆固醇(total cholesterol,CHOL)、三酰甘油(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)水平。检测两组患者治疗前后空腹血糖(fasting blood-glucose,FBG)、空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)、糖化血红蛋白A1c(Hemoglobin A1c,HbA1c)水平,并根据公式HOMA-IR=FPG(mmol·L-1)×FINS(μU·mL-1)/22.5,计算胰岛素抵抗指数情况;采用肝脏瞬时弹性成像测量肝脏硬度值(liver stiffness measurement,LSM)和受控衰减参数值(controlled attenuation parameter,CAP)。

1.6 疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则》[8]制定。显效:中医证候积分减少率>70%,转氨酶恢复正常,血脂、血糖及胰岛素抵抗指数下降超过30%,肝脏瞬时弹性成像明显改善;有效:中医证候积分减少率为40%～<70%,但转氨酶、血脂、血糖及胰岛素抵抗指数下降超过20%,肝脏瞬时弹性成像一定程度改善;无效:中医证候积分减少率<40%,各项检验及检查未见明显改善。

中医证候积分减少率=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%

有效率=(显效+有效)/×100%

2.1 两组NAFLD患者临床疗效比较观察组有效率为85.45%,高于对照组的54.55%(P<0.05),见表2。

表2 两组NAFLD患者临床疗效比较 例(%)

2.2 两组NAFLD患者治疗前后肝功能指标比较两组患者治疗后ALT、AST、GGT水平低于本组治疗前,治疗后观察组低于对照组(P<0.05),见表3。

表3 两组NAFLD患者治疗前后 肝功能指标比较

2.3 两组NAFLD患者治疗前后FBG、FINS、HbA1c、HOMA-IR比较两组患者治疗后FBG、HOMA-IR、FINS、HbA1c低于本组治疗前,且治疗后观察组FBG、HOMA-IR低于对照组(P<0.05),治疗后观察组FINS、HbA1c水平与对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表4。

表4 两组NAFLD患者治疗前后FBG、FINS、HbA1c、HOMA-IR比较

2.4 两组NAFLD患者治疗前后血脂水平比较两组患者治疗后CHOL、TG、LDL-C水平低于本组治疗前,治疗后观察组低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组NAFLD患者治疗前后CHOL、TG、 LDL-C比较

2.5 两组NAFLD患者治疗前后LSM、CAP水平比较两组患者治疗后LSM、CAP水平低于本组治疗前,且治疗后观察组CAP水平低于对照组(P<0.05),治疗后观察组LSM水平与对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 两组NAFLD患者治疗前后 LSM、CAP水平比较

2.6 两组NAFLD患者治疗前后中医证候积分比较两组患者治疗后中医证候积分低于本组治疗前,治疗后观察组低于对照组(P<0.05)。见表7。

表7 两组NAFLD患者治疗前后 中医证候积分比较 分)

NAFLD随着病情进展可发展为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌[9],且有研究表明,NAFLD的发生与代谢综合征、心血管疾病及肠道肿瘤等疾病密切相关[10-12]。目前,国内外对于NAFLD的治疗仍以改变饮食结构、减轻体质量、降血脂、抗氧化或抗炎等综合干预为主[13- 14]。近年来,中医药在NAFLD的治疗中取得了可观的成绩,大量研究结果表明[15-17],中医药对于NAFLD或NASH有明显疗效。在NAFLD发生发展过程中有多个病机过程参与,包括脾失健运、肝失疏泄、肾气不足、痰湿内阻、痰瘀互结等[18]。诸多研究者对于NAFLD的认识不尽相同,且由于地域、人群特征的不同,发病特征也有差异,不同医家选方用药各有不同。因此,当前中医药治疗NAFLD的研究中存在辨证论治难以统一、方药靶向不清等问题。针对这一问题,本课题组前期运用可视化中医辨证手段——医用红外热成像技术,对NAFLD患者中医体质与证型分布特点进行研究,发现中医体质分布最多的为阳虚兼痰湿质,证候分布较多的为脾阳虚证、湿浊内停证[4]。因此,可推测NAFLD是由于机体脾阳不足、脾失健运导致的痰湿积聚于肝脏而形成。

《中西汇通医经精义》中有“脾生膏脂”“脂脾所司”的记载。NAFLD虽病位在肝,但其发病与脾胃功能异常密切相关,并以脾阳不足为关键[19]。《黄帝内经灵枢集注》述:“中焦之气,蒸津液,化其精微,溢于外则皮肉膏肥,余于内则膏肓丰满。”脂肪即膏脂,是人体津液的产物,由脾胃运化水谷生成,并依赖于脾阳的温煦及脾脏运化功能散精于肝,布散周身,濡养脏腑、四肢。当水谷精微摄入过多,超过脾气散精的范畴,或其他因素导致脾阳不振,运化失职,水谷精微物质不能散布四周,津液在皮肉或膏脂间聚积为痰湿,则发生肥胖和NAFLD。痰湿停留体内必困于脾,又会加重脾阳不足,因而NAFLD患者可能出现倦怠、食欲不振、腹部胀满、四肢不温或大便黏等症状[20]。

文献研究发现,历代医家治疗NAFLD的方药多集中在温中、健脾、祛湿、理气等几个方面,并且温中健脾是最主要的治法[21]。理中汤出自《伤寒论》,为温中健脾经典方剂,由人参、白术、干姜、炙甘草组成,人参、白术和炙甘草均具有健脾益气之功,加干姜助温运蒸化,四药合用温补脾阳,推动“中焦之气”,从而“蒸津液,化其精微”。研究显示,理中汤在减轻肝脏氧化应激、增强肝脏抗炎抗氧化能力,抑制肝脂肪变性等方面中发挥作用[22-23]。临床研究结果提示,加味理中汤治疗NAFLD,可降低患者转氨酶、血脂水平,改善NAFLD程度[24]。因此,本次研究以理中汤为NAFLD的主要靶向治疗方剂,针对NAFLD的核心病机进行治疗,并根据患者临床表现的不同“标证”加味,符合中医辨证论治原则与临床实际。本研究结果显示,观察组治疗后中医证候积分明显低于对照组,可见理中汤可明显减轻患者临床症状,改善生活质量,疗效更显著。

胰岛素抵抗是NAFLD发病机制中的重要一环[25],“二次打击”学说中提出,胰岛素抵抗导致肝细胞合成和转运三酰甘油功能紊乱,脂质过度聚集于细胞内,为NAFLD发生的“首次打击”[26];细胞内增加的游离脂肪酸使得线粒体β氧化作用增强,活性氧产生增多,引起氧化应激、炎症,损伤肝细胞,形成“第二次打击”[27]。ALT、GGT与AST主要存在于肝细胞胞质与细胞核内,当肝细胞破坏时,ALT、AST、GGT释放,血清中浓度升高。因此,选择上述指标作为检测肝细胞功能与肝脏受损程度的敏感指标。本研究结果显示,与治疗前比较,观察组患者血清ALT、AST及GGT明显下降,且低于同期对照组(P<0.05),提示肝细胞损伤减轻。再对胰岛素抵抗指数与血清CHOL、TG、LDL-C水平进行分析,发现观察组患者胰岛素抵抗指数及血脂水平均低于治疗前(P<0.05),推测理中汤可改善患者胰岛素抵抗,促进肝细胞对脂肪的摄取与转化功能,降低脂质聚集对肝细胞的损伤,而这一作用与中焦虚寒得以纠正,脾阳推动中焦运化,促进脂质代谢作用相契合。运用瞬时弹性成像技术,对患者肝脏脂肪变性程度进行定量评估,结果显示,观察组患者肝脏脂肪变性程度较治疗前明显下降,且低于同期对照组(P<0.05),更为直观地说明了理中汤具有治疗NAFLD,发挥了防止肝脏纤维化的作用。

综上所述,理中汤加减治疗非酒精性脂肪性肝病,可有效改善患者肝功能指标、血脂水平及胰岛素抵抗情况,缓解临床症状,提高生活质量。但本次观察疗程较短,样本量较少,且温中健脾法治疗NAFLD的作用及机制尚未清楚。因此,在下一步的研究工作中,将以多样本、多中心、多疗程的方式进行深入研究和探讨。

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