急性心肌梗死患者介入治疗前后炎性细胞因子和MMP-9、CD40L变化及与预后的相关性

蔡小龙, 吴校林, 张勇

1锦州医科大学研究生培养基地(鄂东医养集团黄石市第五医院)(湖北黄石 435005); 2襄阳市中心医院心内科(湖北襄阳 441021)

经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention,PCI)可及时开通急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI) 患者梗死的血管,在短时间内恢复冠状动脉血流,减轻患者的临床症状,挽救部分濒死心肌,降低病死率,是治疗AMI行之有效的方法之一。但从近年来随访结果显示,部分AMI患者PCI术后仍可能发生不良心血管事件(major adverse cardiovascular event,MACE)[1-2]。分析原因,除自身存在动脉粥样硬化(AS)外,部分学者认为与PCI术造成血管壁损伤加重了冠脉内炎症有关。但目前国内对PCI术前后白细胞介素-6 (IL-6)等有关炎症因子变化及与预后相关性的研究较少。同时PCI术是否会影响冠状动脉斑块稳定程度国内尚未见报道,基质金属蛋白酶-9 (MMP-9)、白细胞分化抗原CD40配体(CD40L)等与动脉粥样硬化稳定性和血栓形成相关的心脏标志物在PCI术后是否有变化及与预后是否相关尚未可知。为此,本研究检测成功接受 PCI 的AMI患者术前、术后血清炎性细胞因子及MMP-9、CD40L水平变化,分析其与预后的相关性,从而更好地指导对AMI患者PCI术的治疗,如根据相关指标对患者进行危险分层,高危患者采取积极的干预措施,降低术后MACE的发生率,现报告如下。

1.1 一般资料 选择襄阳市中心医院2021年1月至2023年6月成功接受 PCI 的86例AMI患者作为研究对象,PCI术后均随访6个月,根据是否发生MACE及全因死亡分为预后良好组和预后不良组,其中预后不良组31例[(31例发生心律失常等不良心血管事件(MACE)],男18例,女13例,年龄45～71岁,平均(57.7±13.4)岁,合并高血压16例,糖尿病8例;预后良好组55例,男33例,女22例,年龄46～73岁,平均(58.6±13.8)岁,合并高血压21例,糖尿病 12例;两组患者平均年龄、性别、合并症构成差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入及排除标准 本研究经院襄阳市中心医院伦理委员会医学伦理审查通过(XY-113902)。

纳入标准:(1)患者有典型缺血性胸痛症状,且持续时间>30 min,入院后经冠状动脉造影、心电图、心肌坏死生化标志物等检查确诊为AMI;(2)服用硝酸酯类药物症状不缓解,符合PCI术指征;(3)年龄≥18周岁,患者或家属知情同意行PCI术,签署知情同意书;(4)术后愿意定期门诊或电话随访。

排除标准:(1)有AMI病史,曾行支架植入或PCI术者;(2)射血分数<30%,伴有严重心功能不全;(3)近3个月内发生过严重感染,或有外伤和接受过手术治疗者;(4)近1周内服用过免疫抑制剂、糖皮质激素者;(5)伴有自身免疫性疾病、血液病、慢性感染性疾病、慢性肾脏病及恶性肿瘤患者;(6)入院24 h 内死亡者,或预期寿命不足1年者。

1.3 检测方法 所有患者均于PCI术前24 h内和 PCI术后 24 h抽取肘静脉血, 3 000 r/min离心15 min分离血清, 应用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清中IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、C反应蛋白(CRP)、MMP-9、CD40L水平,人IL-6、TNF-α、MMP-9试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司; CRP试剂盒购自深圳普门科技有限公司;CD40L试剂盒购自北京迈瑞达科技有限公司;上述指标检测由专业试验技术人员严格按照操作说明进行测定。

1.4 观察指标 (1)比较AMI患者PCI术前、术后24 h IL-6、TNF-α、CRP、MMP-9、CD40L水平;(2)所有患者PCI术后均随访6个月,记录MACE,包括心力衰竭、再发心肌梗死、心绞痛、血运重建、心源性死亡或全因死亡等发生情况。将发生MACE的患者设为预后不良组,未发生MACE的患者设为预后良好组,比较两组PCI术前、术后24 h IL-6、TNF-α、CRP、MMP-9、CD40L水平;(3)采用Pearson分析术后24 h IL-6、TNF-α、CRP、MMP-9、CD40L水平与AMI患者PCI预后的相关性。

2.1 PCI术前后炎性细胞因子及MMP-9、CD40L水平比较 86例AMI患者PCI术后24 h 血清IL-6、TNF-α、MMP-9、CRP、CD40L水平均高于PCI术前,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 AMI患者PCI术前后炎性细胞因子及MMP-9、CD40L水平比较

2.2 不同预后AMI患者PCI术前后炎性细胞因子及MMP-9、CD40L水平比较 AMI患者PCI 术后均随访6个月,共31例患者发生 MACE,其中心力衰竭8例、再发心肌梗死3例、心绞痛15例、血运重建5例、心源性死亡0例。这31例发生MACE的患者为预后不良组,55例未发生MACE的患者为预后良好组。两组PCI术前血清IL-6、TNF-α、CRP、MMP-9、CD40L水平差异无统计学意义(P>0.05)。PCI术后24 h两组血清IL-6、TNF-α、CRP、MMP-9、CD40L水平均较术前明显升高,差异均有统计学意义(P<0.05)。PCI术后24 h预后良好组血清IL-6、TNF-α、CRP、MMP-9、CD40L水平均低于预后不良组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 不同预后AMI患者PCI术前后炎性细胞因子及MMP-9、CD40L水平比较

2.3 相关性分析 AMI患者MACE发生与血清IL-6、TNF-α、MMP-9、CRP、CD40L水平均呈正相关(r=0.529、0.471、0.402、0.367、0.394,均P<0.05)。见表3。

表3 AMI患者MACE发生与术后炎性细胞因子及MMP-9、 CD40L水平的相关性

2.4 炎性细胞因子及MMP-9、CD40L水平预测AMI患者MACE发生的价值 IL-6、TNF-α、CRP、MMP-9、CD40L水平Cut-off值为58.31 pg/L、20.54 ng/mL、19.14 mg/L、77.62 μg/L、6.95 ng/mL时AMI患者MACE发生的AUC分别为0.858、0.896、0.930、0.974、0.904;敏感度分别为88.19%、82.06%、83.94%、90.13%、87.22%;特异度分别为70.54%、74.47%、89.71%、91.46%、88.63%。见表4、图1。

图1 炎性细胞因子及MMP-9、CD40L水平预测AMI患者MACE发生的价值

表4 炎性细胞因子及MMP-9、CD40L水平预测AMI患者MACE发生的价值

PCI通过介入堵塞的冠脉可在短时间内开通相关梗死血管,恢复梗死区域的血流,是AMI患者急救的有效方法,大大降低了患者的病死率[3]。但近年来随着PCI术的广泛应用,大量的随访结果显示,部分AMI患者PCI术后仍会发生心肌再梗死、心绞痛等MACE,而MACE发生的部分原因与PCI术的刺激诱发了血管局部或全身的炎症反应有关。提示可通过一些敏感指标的检测来预测AMI患者PCI术的预后。近年来,国内外学者为了准确评估AMI患者PCI的术后进行了大量的研究。李建涛等[4]观察了AMI患者PCI术后血清IL-33、血小板体积/血小板计数比值(MPV/PC)等与预后的相关性,结果显示,PCI术后血清IL-33、MPV/PC水平与AMI患者近期MACE的发生呈正相关。认为PCI术后血清IL-33、MPV/PC水平可作为AMI患者PCI术后预后预测的辅助指标。胡靖超等[5]研究结果显示,冠心病患者PCI术后血清细胞间黏附分子1 (VCAM1)水平高于术前,微小RNA-145(miR-145)水平低于术前;且预后不良组患者VCAM1水平高于预后良好组,miR-145水平低于预后良好组,差异有统计学意义。认为VCAM1升高,miR-145降低是冠心病患者PCI术后预后不良的危险因素。但IL-33、MPV/PC、VCAM1等指标不能全面反映AMI患者PCI术后的炎症反应、冠状动脉斑块的稳定性及血栓形成风险。

IL-6是由成纤维细胞和活化的的T细胞产生的炎性细胞因子,具有多种生物活性,近年来的研究发现其在动脉粥样硬化的进程中发挥重要的作用[6]。而IL-6水平对AMI患者PCI术后再狭窄有一定的预测价值。Funayama 等[7]将40例行PCI术的AMI患者根据术后冠脉是否再狭窄分组,比较PCI术前、术后血清IL-6水平,结果显示,再狭窄组患者PCI术前、术后血清IL-6水平均高于未出现再狭窄组,差异有统计学意义。本研究中,AMI患者PCI术后IL-6水平明显高于术前,差异有统计学意义(P<0.05)。不同预后的AMI患者比较显示,PCI术前预后良好组IL-6水平略低于预后不良组,但差异无统计学意义(P>0.05)。而PCI术后预后良好组IL-6水平明显低于预后不良组,差异有统计学意义(P<0.05)。AMI患者PCI术后IL-6水平与Funayama等[7]研究相符,但术前IL-6水平差异不明显。TNF-α是巨噬细胞激活后产生的炎性细胞因子,通过旁分泌和自分泌的形式发挥作用,有研究发现其可对血管内皮细胞的结构造成破坏,在动脉粥样硬化及炎症反应中起着重要作用[8-9]。CRP 是重要的全身炎症标志物,可上调VCAM1水平,降低其对一氧化氮合成酶的生物活性,致内皮功能紊乱。本研究结果显示, AMI患者PCI术后24 h 血清TNF-α、CRP水平均高于PCI术前,差异均有统计学意义(P<0.05)。PCI术后预后良好组血清TNF-α、CRP水平均明显低于预后不良组,差异有统计学意义。相关性分析显示,AMI患者MACE发生与血清IL-6、TNF-α、CRP水平均呈正相关。说明AMI患者PCI术后炎性细胞因子水平升高与PCI术有关,而PCI术后炎性细胞因子水平升高是导致AMI患者预后不良的重要原因之一。PCI术的治疗机制是通过球囊的反复扩张,使阻塞的冠状动脉在机械压力下血管内径得以扩充,从而实现血管再通,恢复血流。由此可见,在治疗过程中不可避免地使血管壁受到不同程度的损伤;同时缺血后再灌注可通过白细胞增多、自由基、钙超载等机制加重细胞损伤,诱发炎症反应等不良事件。

MMP-9是内源性蛋白酶家族的一员,其主要功能是降解细胞基质,其分泌增加会破坏动脉斑块的稳定性,进而引发血栓。既往一些研究显示,MMP-9可作为冠状动脉病变严重程度预测的辅助指标[10]。CD40L 是是免疫系统活化的标志物,研究发现,不论是全身、局部或外源性的CD40L,均可刺激血管内皮细胞等粥样斑块相关细胞表达,产生一系列与血栓形成、斑块产生、破裂有关的活性物质[11-15]。本研究结果显示,AMI患者PCI术后24 h血清MMP-9、CD40L水平均高于PCI术前,差异均有统计学意义(P<0.05)。PCI术后预后良好组血清MMP-9、CD40L水平均明显低于预后不良组,差异有统计学意义(P<0.05)。进一步相关性分析显示,AMI患者MACE发生与血清MMP-9、CD40L水平均呈正相关。说明PCI术会提高AMI患者血小板的活化程度,可能与PCI术后早期支架内急性血栓形成有关,而PCI术后血清MMP-9、CD40L水平异常升高预示AMI患者有MACE发生的风险。建立ROC曲线,IL-6、TNF-α、CRP、MMP-9、CD40L水平Cut-off值为58.31 pg/L、20.54 ng/mL、19.14 mg/L、77.62 μg/L、6.95 ng/mL时AMI患者MACE发生的敏感度均在80%以上,具有较高的预测价值。

综上所述,PCI术可不同程度地激活局部和全身的炎症反应,增加动脉斑块的不稳定及血栓形成的概率。AMI 患者 PCI 术后检测血清炎性细胞因子及MMP-9、CD40L水平对预测患者的近期预后有较高的临床价值。同时提示除要尽量减少PCI手术对血管的损伤外,对高危患者还应在术后进行调脂、抗血小板等治疗,提高患者的预后。

利益相关声明:本研究所有作者均无利益冲突。

作者贡献说明:蔡小龙负责搜集数据，撰写论文；
吴校林负责协助数据收集，协助统计学分析；
张勇负责统计学分析，审核论文。

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