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恶性血液病合并毛霉菌病3例报告

来源:公文范文 时间:2024-09-29 12:00:02 推荐访问: 合并 合并协议怎么写 合并症

孙云凤 陶叠宏 蒋玉霞 吴海英 蒋慧芳

[摘要] 恶性血液病是一类由白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等多种疾病组成的血液恶性肿瘤。由于患者的免疫状态低下,容易合并各种机会性感染。其中毛霉菌病常见于合并免疫抑制的血液病患者,由于它缺乏特异性临床表现,常常出现误诊和漏诊,致死率极高。现本文报道了3例恶性血液病合并毛霉菌病的临床特征以及诊治过程,以提高临床医生对毛霉菌病的认识,减少漏诊和误诊。

[关键词] 急性白血病;
淋巴瘤;
侵袭性真菌病;
毛霉菌病

[中图分类号] R733;
R519.8    [文献标识码] A    [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.17.032

毛霉菌病是由毛霉目真菌引起的感染性疾病,常见于接受血液病治疗或造血干细胞移植后的免疫抑制人群,病死率高[1]。糖皮质激素、免疫抑制剂、广谱抗生素的广泛应用,是导致恶性血液病患者毛霉菌感染的重要原因。毛霉菌病诊断的金标准是组织病理明确,和/或标本培养到毛霉菌。然而很多患者的病灶活检不容易获得,以及培养的阳性率低、周期长,给诊断带来了困难。临床中,利用影像学结合宏基因组二代测序的方法,为部分难以诊断的毛霉菌感染提供了治疗依据。本文报告的3例毛霉菌病患者中,1例是通过组织病理学诊断,1例是组织病理学和宏基因组二代测序均明确诊断,另外1例通过影像学结合宏基因组二代测序诊断,并及时的给予了抗毛霉菌治疗,取得了较好的疗效。

1  病例资料

病例1,女性患者,73岁,因“确诊急性髓系白血病1年余”于2023年2月11日收住浙江省立同德医院血液科。患者1年余前因为反复乏力,至当地医院就诊,诊断为急性粒细胞白血病部分分化型。分别于2021年11月12日、2021年12月23日、2022年2月9日、2022年3月24日、2022年5月10日行阿扎胞苷+维奈克拉治疗,期间复查骨髓均完全缓解。后患者自行停止治疗。2022年9月12日复查骨髓提示原始粒细胞占18%,考虑白血病复发,遂分别于2022年10月6日、2022年11月19日、2023年2月18日再次予阿扎胞苷+维奈克拉方案治疗。期间复查骨髓部分缓解。2023年4月10日复查骨髓提示原始细胞占78.5%,提示白血病进展。2023年4月11日患者右脸颊部肿胀,2023年4月15日脸颊部B超:右面部低回声区,炎性病变考虑。故先后予哌拉西林他唑巴坦、美罗培南、利奈唑胺、伏立康唑等抗感染治疗,效果不佳。2023年4月19日腮腺MRI:右侧腮腺、颌下腺及周围软组织肿胀,炎性病变首先考虑。遂于2023年4月20日行面部肿块穿刺。最后穿刺病理回报,经过讨论以及院外会诊,面部肿块穿刺标本免疫组化:CD20、CD30、CD117、MPO、TdT、PCK、CD3、CK均(–),CD163、CD68组织细胞(+),SMA平滑肌(+)、Ki-67(+, 20%)。特殊染色:PAS(+)、PASM(+)、黏液卡红(–)、抗酸(–)。病理诊断:右面部肿块穿刺组织纤维及平滑肌组织内见粗大霉菌菌丝,形态学上考虑为毛霉菌。故先后给予两性霉素B、泊沙康唑针剂抗真菌治疗。其后患者脸颊部肿块逐渐增大,上下嘴唇肿胀变硬,上下嘴唇中间出现组织坏死,黑痂,病变逐渐蔓延至鼻腔以及整个脸部,病变处出现坏死,并呈黑色坏死样组织,同时患者外周血原始细胞不断增加,患者及家属最终放弃进一步治疗,于2023年5月16日自动出院回家。

病例2,男,56岁,因“确诊急性髓系白血病半年余”于2023年1月30日收住浙江省立同德医院血液科。患者2022年7月因乏力纳差至当地医院就诊,诊断为急性粒单核细胞白血病。2022年7月23日开始VHAA(高三尖杉酯碱针+阿糖胞苷针+阿柔比星+维奈克拉)方案化疗。2022年7月24日起患者出现高热、咯血,伴有胸闷气急,肺部CT提示左肺上叶尖后段肿块,先后予卡泊芬净、伏立康唑抗感染后症状好转。2022年8月8日患者再次出现反复高热、咯血,进一步行外周血宏基因组二代测序提示:雅致小克银汉霉34个序列数。结合患者左肺上叶尖后段肿块,中间伴有坏死,影像学符合真菌表现(图1)。故考虑肺毛霉菌感染合并毛霉菌败血症。予调整抗感染方案为:两性霉素B 40mg每天1次+泊沙康唑片300mg每天1次联合抗真菌治疗。患者体温有所好转,期间复查肺部CT提示左肺上叶尖后段肿块有所缩小。在抗感染的基础上,分别于2022年9月16日、2022年10月27日行VA(维奈克拉+阿糖胞苷)方案化疗。期间复查骨髓提示完全缓解,骨髓白血病细胞残留阴性。患者白血病得到理想控制,经过抗真菌治疗4个月后,患者左肺上叶尖后段肿块较前明显缩小,于2022年12月29日在全身麻醉下行左肺上叶切除术,切除标本特殊检查:3#:真菌免疫荧光(+);
4#:抗酸(–),六胺银(–),黏卡(–),PAS(–),TB荧光(–),真菌免疫荧光(–);
5#~6#:真菌免疫荧光(–)。病理诊断:(左肺上叶切除标本)慢性肺炎伴肺泡上皮增生,局灶见真菌菌团,支气管切缘无著变,自检支气管旁淋巴结4枚呈反应性增生。术后继续口服泊沙康唑片 300mg每天1次巩固抗真菌治疗,病情控制理想。

病例3,女,29岁,因“确诊弥漫大B细胞性淋巴瘤2年余”于2023年7月11日收住浙江省立同德医院血液科。患者2020年10月因腹痛就诊于当地医院,当时腹部增强CT:中下腹小肠肠壁增厚,走形紊乱伴盆腔多发肿大淋巴结,淋巴瘤?进一步行腹部肿块穿刺,病理提示:弥漫大B细胞淋巴瘤,非特指型,非生发中心型。进一步行全身PET-CT以及骨髓检查。诊断为弥漫大B细胞性淋巴瘤(non-GCB型,ⅢA期,IPI评分3)。确诊后先后经过R-CHOP、R-DHAP、R-CHOPE、R-ICE、R-GDP方案化疗,其后经过CAR-T治疗后进展。患者组织病理CD30+,遂给予维布妥昔单抗联合依托泊苷化疗,治疗后患者淋巴瘤有所好转。2022年1月患者出现右侧腰痛,并有反复发热,腹部增强CT提示右肾上极低密度影。2022年1月27日行右肾上极占位穿刺活检,穿刺标本免疫组化:CD20(–)、CD19(–)、PAX-5(–)、MUM1(–)、Ki-67(个别+)、PAX-8(–)、CK(pan)(+)。病理诊断:右肾占位穿刺活检大片凝固型坏死组织。当时患者反复发热,进一步行外周血宏基因组二代测序提示:米黑根毛霉168个序列数。结合外周血病原学依据,以及影像学表现,考虑肾脏毛霉菌感染,遂予两性霉素B+泊沙康唑针剂抗真菌治疗。最后右肾占位穿刺标本经过特殊染色,病理补充报告提示:六胺银(+)、PAS(+),真菌(PISH)(+)。右肾占位穿刺活检坏死组织中查见真菌菌丝,毛霉菌首先考虑。经过抗真菌治疗后,患者发热、腰痛有所缓解,随后再进行了3次维布妥昔单抗+依托泊苷化疗,患者淋巴瘤稳定。患者两性霉素B联合泊沙康唑片剂治疗半年余,两性霉素B总使用时间约20个月。期间复查腹部CT提示右肾上极病灶逐渐缩小(图2)。患者感染病灶吸收缓慢,建议手术治疗,由于肾脏病灶血管包绕,手术出血风险大,患者及其家属难以接受手术风险,拒绝手术治疗。该患者目前在继续两性霉素B抗真菌治疗的基础上,同时进行淋巴瘤的治疗。

2  讨论

毛霉菌广泛分布于空气、发霉食物和土壤中,其孢子可通过吸入、食入或外伤等途径感染人体[2]。近年来,血液病诊治人群增加及三唑类抗真菌药物预防应用,使毛霉菌病发病率呈逐年升高趋势。毛霉菌病的一个典型特征是血管浸润,导致出血、血栓形成和组织坏死,并促进其传播[3-5]。

毛霉菌病根据感染部位不同分为肺毛霉病、鼻 眶 脑毛霉病、皮肤毛霉病、肾毛霉病、胃肠毛霉病以及播散性毛霉病等临床类型[6-8]。毛霉菌病的临床表现以及影像学改变均无特异性,并且缺乏特异的抗原检测方法。活组织检查病理明确是诊断毛霉菌的金标准,但由于毛霉菌病灶组织容易坏死,再加上穿刺活检所获得的组织标本有限,极可能取到的是病灶的坏死组织,导致确诊率降低,临床应用有一定的局限性。使用宏基因组二代测序的方法来诊断毛霉菌病的报道越来越多[9-11]。

本文报道的3例患者中,病例1患者白血病未缓解,反复高热、颜面部出现肿块,最终病理活检确诊为毛霉菌感染。病例2患者白血病诱导治疗中,出现发热、咯血,肺部CT提示左肺肿物伴有坏死,因血小板低下,未行穿刺活检,但外周血宏基因组二代测序检测到毛霉菌序列。病例3患者在淋巴瘤治疗过程中,出现反复发热,腰痛,腹部CT提示右肾上极占位,当时行肾脏占位穿刺,病理提示大片凝固型坏死组织。由于当时考虑是否为肿瘤性占位,未行穿刺标本宏基因测序。由于患者反复发热,进一步外周血宏基因组二代测序检测到毛霉菌序列,结合影像学改变,考虑肾脏病灶为毛霉菌感染可能性大,给予了抗毛霉菌治疗,最后病理补充报告以及影像学改善均证实了笔者的判断。病例2患者虽未通过病理活检取得毛霉菌感染的依据,但是通过宏基因组测序的方法测得毛霉菌序列,并及时的给予了抗毛霉菌的治疗,并且在抗真菌治疗后,患者的临床症状好转,影像学改善,进一步证实了毛霉菌感染的诊断。

毛霉菌感染一旦确诊后,应及时的给予抗真菌治疗,同时去除危险因素、积极的控制基础疾病。毛霉菌病治疗的首选药物是两性霉素B脂质体,泊沙康唑、艾沙康唑同样在临床中有广泛使用。由于抗真菌药物难以穿透坏死组织,单纯的抗真菌治疗无法使病灶完全吸收,并且目前抗真菌的疗程尚不明确[2,12-14]。而多项研究表明,抗真菌治疗联合手术治疗,可显著改善患者的生存率[15-17]。

综上所述,血液病患者合并毛霉菌感染后,感染进展快,病死率高。组织病理学依据仍旧是诊断毛霉菌感染最重要的依据。宏基因组二代测序的方法为部分难以确诊的患者提供了治疗的依据。尽早启动抗毛霉菌药物并联合外科手术是治疗成功的关键,同时也是保障基础疾病治疗的基础。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。

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(收稿日期:2023–12–10)

(修回日期:2024–04–24)

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