多中心性网织组织细胞瘤合并未分化结缔组织病一例

刘辉煌 陈晓红 陈税莹 佘红夏 胡 洁 袁 伟

1 临床资料患者女，50岁。发现背部“囊肿”1年，双耳结节9个月，面部、双上肢、臀部丘疹结节6个月。患者1年前于无明显诱因下出现右侧背部突出皮肤表面的“囊肿”，于外院行“囊肿切除术”(“囊肿”性质不详)。9个月前，患者双耳耳廓前侧出现米粒至绿豆大小类圆形肤色质中结节，主要分布于耳轮部，部分结节融合成串，无痛、痒感，未予重视。6个月前，患者面部、双上肢、臀部出现与上述类似的结节。半个月前，患者因背部同一部位“囊肿”复发于遵义医科大学附属医院行手术切除。为求进一步明确诊断，患者再次至遵义医科大学附属医院就诊，于2020年5月21日收入院。患者既往有类风湿关节炎病史2年，否认高血压、糖尿病等慢性疾病史，家族中无类似疾病患者。入院后体格检查：一般情况可，右背部见“囊肿”切除术后改变；
双手各指掌指关节、近端指间关节肿胀(图1)，无压痛；
双手腕肿胀，活动受限，压痛；
双下肢凹陷性水肿，余系统检查未见明显异常。皮肤科专科体格检查情况：双耳耳廓前侧见米粒至绿豆大小类圆形肤色质中结节，部分融合成串，部分呈澄亮水疱样改变，无破溃(图2A)。面部红色结节主要分布于双侧颧弓、鼻根两侧、额部(图2B)。双上肢肘关节外侧见散在红色结节，右手肘关节外侧处较大的结节，大小为1.5 cm×1.5 cm，皮肤无破溃，关节活动不受限(图2C)。腰骶处、臀部外侧可见密集分布的红色丘疹、色素沉着，边界清晰(图2D)。实验室检查结果：血常规、尿常规、粪常规均正常，肝、肾功能各项指标，CRP、ESR、类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体、抗心磷脂抗体、乙型肝炎五项(乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎表面抗体、乙型肝炎e抗原、乙型肝炎e抗体、乙型肝炎核心抗体)、丙型肝炎病毒抗体、人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体、梅毒螺旋体抗体均无异常。抗干燥综合征A抗原(SSA)抗体(+++)、抗Ro-52抗体(+++)。抗核抗体(ANA)测定(核颗粒型)1∶100阳性、1∶320弱阳性、1∶1 000弱阳性。免疫球蛋白定量：IgG 26.4 g/L(参考值为7.5～15.6 g/L)，补体C3 0.48 g/L(参考值为0.79～1.52 g/L)，IgM、IgA、IgE、补体C4正常。胸部X线摄片、心电图检查均未见异常。皮肤镜检查示：耳部结节及上肢结节组织标本在淡红色背景下伴丝状及点状血管，表皮无萎缩，无正常毛囊，无糜烂渗出及炎症反应(图3)。双侧腕关节、手关节X线摄片示：双手、腕骨质疏松，部分腕关节面见类圆形低密度影、关节间隙狭窄；
双手近端指间关节间隙狭窄，部分关节面见虫蚀样小缺损并骨质硬化，近节指间关节周围软组织肿胀，双手拇指病变明显(图4)。右侧肩关节CT检查示：肩胛骨肩峰、 前部关节盂及肱骨头颈部，以及锁骨两端见多发骨质破坏、缺损，部分呈虫蚀样改变，边缘增生硬化，周围软组织增厚。唇腺活组织检查(简称活检)病理示：黏膜组织呈慢性炎症性改变(1个淋巴细胞浸润灶)，Chisholm分级Ⅲ级(图5)。右背部“囊肿”和右上肢结节组织病理学检查示：表皮萎缩，表皮突变平，真皮内见大量组织细胞弥漫增生，细胞体积大，细胞质丰富，嗜伊红色，部分细胞可见多核，细胞异型性及多形性不明显，间质散在数量不等的慢性炎症细胞浸润，部分皮肤结节内见核分裂活跃，甚至可见病理性核分裂(图6)。免疫组织化学染色检查示：波形蛋白(Vimentin，+),CD163(+++)，CD68(KP1)(+++)，lysozyme(+++)，CD1a(-)，CD21(-)，CD23(-)，CK(-)，Ki-67(10%，+)，Langerin(-)，S100(-)(图7)。诊断为多中心性网织组织细胞瘤合并未分化结缔组织病，拟予患者泼尼松片和甲氨蝶呤治疗，但其拒绝。随访6个月后，患者背部“囊肿”未复发，皮疹无明显变化，至今仍在随访中。

图1 体格检查见双手各指掌指关节、近端指间关节肿胀

A 耳廓前侧见米粒至绿豆大小类圆形肤色质中结节B 面部红色结节分布于双侧颧弓、鼻根两侧、额部 C 上肢肘关节外侧见散在红色结节 D 腰骶处、臀部外侧可见密集分布的红色丘疹图2 皮肤科专科检查情况

A 耳部结节 B 上肢结节图3 皮肤镜检查显示，丝状及点状血管，表皮无萎缩，无正常毛囊，无糜烂渗出及炎症反应

图4 X线摄片示，双手、腕骨质疏松，部分腕关节面见类圆形低密度影、关节间隙狭窄，双手近端指间关节间隙狭窄，部分关节面见虫蚀样小缺损，近节指间关节周围软组织肿胀

图5 唇腺活检组织病理学检查示，黏膜组织呈慢性炎症性改变，有1个淋巴细胞浸润灶(H-E染色，×100)

A 右背部“囊肿”(×40) B 右背部“囊肿”(×100) C 右上肢结节组织(×40) D 右上肢结节组织(×100)图6 右背部“囊肿”、右上肢结节组织病理学检查结果(H-E染色)

A Vimentin(+) B CD163(+++) C CD68(KP1)(+++) D lysozyme(+++) E Ki-67(10%+)图7 免疫组织化学染色检查结果(×100)

2 讨 论多中心性网织组织细胞瘤又称多中心性网状组织增生症(MRH)，是一种少见的病因不明、多系统受累的全身性疾病，临床上见多发性侵蚀性关节炎和皮肤、黏膜丘疹结节和内脏器官受累，以残毁性关节炎及皮肤黏膜多发性组织细胞结节为特征[1-2]。多中心性网织组织细胞瘤发生与自身免疫性疾病或结缔组织病有关，如糖尿病、甲状腺功能减退、原发性胆汁性肝硬化、系统性红斑狼疮、皮肌炎、干燥综合征等[3]。本例患者出现关节病变先于皮肤病变，皮肤病变表现为半透明棕红色或肉色丘疹结节，或以红色斑疹为主，常见于手指关节背侧、手背、四肢、颜面、躯干等部位，累及耳、鼻，并沿耳廓、鼻周分布，呈“串珠样”改变。组织病理学检查示：大量的组织细胞和多核巨细胞浸润，细胞质丰富，嗜伊红色；
部分皮肤结节内可见核分裂活跃，甚至可见病理性核分裂。免疫组织化学染色检查示：Vimentin(+)，CD163(+++)，CD68(KP1)(+++)，lysozyme(+++)，CD1a(-)，CD21(-)，CD23(-)，CK(-)，Ki-67(10%+)，Langerin(-)，S100(-)。血清免疫学检查：抗SSA抗体、抗Ro-52抗体均为阳性，ANA阳性(核颗粒型)。唇腺活检组织病理学检查示黏膜组织呈慢性炎性改变，有1个淋巴细胞浸润灶，患者无口干、眼干等临床症状。根据患者的临床表现、组织病理学检查、免疫组织化学检查及血清免疫学检查结果，诊断为多中心性网织组织细胞瘤合并未分化结缔组织病。

既往研究[4]认为，多中心性网织组织细胞瘤患者可伴有恶性肿瘤，常见于乳腺癌、胃癌，还见于宫颈癌、结肠癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、淋巴瘤、白血病和黑素瘤等，建议将多中心性网织组织细胞瘤归为副肿瘤综合征。多中心性网织组织细胞瘤属于系统性疾病，目前缺乏具有循证医学证据的治疗方案，使用糖皮质激素、甲氨蝶呤、英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗等免疫抑制剂及生物制剂药物可能有一定的疗效[5]。

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