血清GABA、BDNF、5-HT、DA及NE在胃食管反流病中的表达及临床意义*

赵倩，赵艳，殷燕，刘亚萍，和水祥，任牡丹，李雅睿

(西安交通大学医学院第一附属医院 消化内科，陕西 西安 710061)

胃食管反流病(gastroesophageal reflux diseas，GERD)是指胃内容物反流至食管内或食管外，引起不适症状或并发症的疾病[1]。虽然传统临床治疗(如质子泵抑制剂)及手术治疗(如胃底折叠术)已经相当成熟[2]，但随着诊治患者数量的增加及随访研究的深入，发现仍有一部分GERD患者在治疗初期症状可明显改善，而长期观察则出现反复，或逐渐加重并发展为难治性GERD病，给患者造成身体和心理的双重伤害。GERD的发病与抑酸程度、非酸性反流、食管高敏感或运动异常、迷走神经功能紊乱等多种因素相关[3]，研究也指出，多数GERD患者存在明显的不良情绪，甚至产生焦虑或抑郁表现，且该症状可持续整个病程[4]。因此推测某些影响情绪的神经递质可能会对GERD的进程发挥某种推进作用，并通过调控情绪/精神状态影响患者预后。本研究以正常体检者作为对照，观察GERD患者治疗前后血清中γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)、脑源性营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、5-羟色胺(5-serotonin，5-HT)、去甲肾上腺素(noradrenaline，NE)、多巴胺(dopamine，DA)在GERD表达的变化，分析该变化与胃动力学指标的相关性；
采用匹兹堡睡眠质量指数(pittsburgh sleep quality index，PSQI)、汉密尔顿抑郁量表(hamilton depression scale，HAMD)、焦虑自评量表(self-rating anxiety scale，SAS)及日常生活能力量表(activity of daily living scale，ADL)评分评估GERD患者治疗前和治疗后的睡眠质量、抑郁程度、焦虑状态及日常生活能力，为临床诊疗提供辅助参考。

1.1 一般资料

选取2018年3月—2021年4月消化内科收治的GERD患者100例为GERD组，40例同期健康体检者作为对照组。GERD组男56例、女44例，平均年龄(34.17±9.38)岁，非糜烂性反流病(non-erosive reflux disease，NERD)45例、反流性食管炎(reflux esophagitis，RE)55例；
对照组男19例、女性21例，平均年龄(33.25±9.24)岁。GERD组患者符合《中国胃食管反流病专家共识意见(2014年)》中的相关诊断标准[5]，患者具有典型的反酸、烧心、胃灼热、剑突下顶胀感等症状，内窥镜检查显示食管黏膜破损，食管pH监测显示存在反流，患者存在焦虑或抑郁情绪；
排除合并呼吸系统、循环系统及重要器官严重疾病，排除合并胃肠道发育不良、消化道溃疡、食管及胃肠道肿瘤者，排除既往严重中枢神经系统或精神类疾病者、入组前应用抗抑郁药物治疗者、妊娠期及哺乳期妇女及临床资料不全或依从性差者。2组受检者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法

GERD患者嘱纠正饮食及生活习惯，戒烟酒、拒绝高脂肪饮食，避免高度神经紧张等多种诱发因素；
规律正确服药、保证治疗剂量及疗程，餐前30 min口服艾斯奥美拉唑肠溶片(阿斯利康)20 mg、2次/d，枸橼酸莫沙比利(江苏豪森)5 mg、3次/d，饭后5 min口服枸橼酸坦度螺酮胶囊(四川科瑞德)10 mg、3次/d，连续治疗8周。

1.3 观察指标

1.3.1临床疗效 GERD组治疗8周时，参照中华医学会消化内镜学分会《反流性食管炎诊断及治疗指南(2004年)》[7]及《中国胃食管反流病多学科诊疗共识》[8]中相关的疗效评定标准评价疗效：反酸、烧心、胃灼烧等临床症状消失或无复发迹象，内窥镜级别改善≥2级为显效；
临床症状明显减轻，内窥镜级别改善1级为有效；
临床症状明显且复发次数>4次，内窥镜级别无改善或加重为无效。有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.3.2血清GABA、BDNF、5-HT、DA、NE、胃动素(MTL)、胃泌素(GAS)、胆囊收缩素(CCK)水平 GERD组治疗前、治疗8周时及对照组体检时，取外周静脉血检测血清GABA、BDNF、5-HT、DA、NE、MTL、GAS及CCK；
并根据GERD患者治疗8周时的治疗效果分为效果良好及效果不良组。

1.3.3GERD患者胃动力学指标 比较GERD组治疗前、治疗8周时，治疗8周时效果良好及效果不良组食管括约压力、立位返流时间比、卧位反流时间比、总反流时间。

1.3.4睡眠质量、抑郁程度、焦虑状态、日常生活能力评估 采用匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、焦虑自评量表(SAS)、日常生活能力量表(ADL)评分评估GERD组患者治疗前和治疗后、对照组体检时的睡眠质量、抑郁程度、焦虑状态、日常生活能力。

1.3.5GERD患者治疗前血清指标与胃动力学指标的相关性分析 采用Pearson分析GERD患者治疗前血清GABA、BDNF、5-HT、NE及DA水平与患者食管括约肌压力、立位返流时间比、卧位返流时间比、总返流时间比、MTL、GAS、CCK的相关性。

1.4 统计学方法

2.1 临床治疗效果

100例GERD患者治疗8周时，41例显效、29例有效、30例无效，有效率为70.00%；
70例治疗有效患者治疗前及治疗8周时内窥镜黏膜分级比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。无效患者根据临床病状及患者意愿，选择保守治疗(增加中药制剂及其他抑酸剂、促胃动剂联合治疗)或手术，经治疗后病情均有不同程度的好转。

表1 100例GERD患者治疗前后内窥镜黏膜分级比较Tab.1 Comparison of endoscopic mucosal grading in 100 patients with GERD before and after treatment

2.2 血清GABA、BDNF、5-HT、NE、DA、MTL、GAS水平

结果显示，GERD组患者治疗前的血清GABA、BDNF、5-HT、NE、DA、MTL、GAS水平低于对照组，CCK水平高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；
治疗8周时GERD组患者血清GABA、BDNF、5-HT、NE、DA、MTL、GAS水平较治疗前升高、但仍低于对照组，CCK水平较治疗前降低、但仍高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 对照组和GERD患者治疗前后血清GABA、BDNF、5-HT、NE、DA、MTL、GAS水平Tab.2 Comparison of serum GABA,BDNF,5-HT,NE,DA,MTL,and GAS levels between the control group and the study group before and after treatment

2.3 PSQI、HAMD、SAS及ADL量表评分

结果显示，治疗前GERD患者PSQI、HAMD、SAS及ADL量表评分均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；
治疗8周时 GERD患者PSQI、HAMD、SAS及ADL量表评分均低于治疗前，但仍高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 对照组和GERD患者治疗前后PSQI、HAMD、SAS及ADL量表评分分]Tab.3 Comparison of PSQI,HAMD,SAS,and ADL scores between the control group and the study group

2.4 GERD患者胃动力学指标

结果显示，GERD组食管括约肌压力高于治疗前，立位返流时间比、卧位反流时间比、总反流时间低于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 治疗前后GERD患者胃动力学指标比较Tab.4 Comparison of gastric kinetic indexes in patients with GERD before and after treatment

2.5 不同疗效GERD患者血清学和胃动力学指标

根据治疗8周时的治疗结果将GERD患者分为效果良好组(n=70)及效果不良组(n=30)，结果显示，效果不良组血清GABA、BDNF、5-HT、NE、DA、MTL、GAS水平及食管括约肌压力均低于效果良好组，血清CCK水平、各量表评分、立位返流时间比、卧位反流时间比、总反流时间比均明显高于效果良好组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 不同治疗效果GERD患者血清学指标及胃动力学指标比较Tab.5 Comparison of various indexes in different outcome groups of prognosis

2.6 血清学指标与胃动力学指标的Pearson分析

采用Pearson分析GERD患者治疗前血清学指标及胃动力指标的相关性，结果显示，血清BDNF、5-HT、DA与MTL、GAS、食管括约肌压力呈正相关性，与立位返流时间比、卧位反流时间比、总反流时间比、CCK呈负相关性，GABA、NE与MTL、GAS、食管括约肌压力呈正相关性，NE与立位返流时间比、CCK呈负相关性，GABA与立位返流时间比、总反流时间比、CCK呈负相关性，上述相关性均有统计学意义(P<0.05)；
GABA与卧位反流时间比、NE与卧位反流时间比及总反流时间比未见明显相关关系(P>0.05)。见表6。

表6 GERD患者治疗前血清学指标与胃动力学指标的Pearson分析Tab.6 Pearson analysis of serological indexes and gastric kinetic indexes in patients with GERD before treatment

精神心理因素可通过神经内分泌网络对胃肠道功能进行调控，而焦虑、抑郁状态可通过脑-肠轴的反馈作用影响到胃肠道功能，且研究发现胃肠道是唯一具有自己的完整神经系统的器官，该系统由中枢神经、肠神经、自主神经共同支配，其中任何一个环节出现异常，均会破坏胃肠功能或结构，从而引发疾病[9-10]。胃肠道神经系统主要通过迷走神经与大脑进行信息交流，少部分则通过交感-脊髓通路进行，胃肠道的信息可由迷走神经传入纤维和脊髓感觉投射系统传递至下丘脑和边缘系统，发挥调节情绪的作用，同样，来自边缘系统的下行传出神经则将信息传递至肠道，影响肠道的自主活动[11]。随着研究的不断深入，有学者提出迷走神经功能紊乱可能是引起GERD及消化道外症状的重要原因。当胃底、咽部迷走神经的机械感受器受到刺激后，引发迷走-迷走反射，而常规抑酸、胃动力药物或未折叠术减少了食管下段在酸环境的暴露时间，但迷走神经“敏感分支”感受器效应的持续作用，仍会刺激胃底产生反流症状。GABA是一种抑制性递质，普遍存在于中枢神经系统[12]。报道显示[13]，当人体缺乏GABA时，会产生焦虑、疲倦、忧虑等情绪，且研究指出海马、下丘脑与胃肠动力调控有关，机体长期处于心理应激下，会促进海马谷氨酸合成，增加兴奋毒性及抑制GABA能系统，通过海马穹隆纤维影响下丘脑室旁核，削弱海马对下丘脑的抑制作用，导致下丘脑-垂体-肾上腺轴过度亢进及自主神经系统紊乱，脑-肠互动发生异常，从而抑制胃肠运动，出现胃排空延迟等问题，使胃部产生不适感。本研究观察GERD患者与健康人血清中GABA水平发现，GERD患者明显偏低，并在经过8周规范化治疗后，治疗效果良好与不良的患者对比中得到相同结论。然而值得关注的是，虽然治疗后效果良好患者血清GABA水平明显上升，但与健康人群相比仍呈较低水平。

BDNF是神经营养因子家族中最重要的一种蛋白质，它可通过与其受体结合，激活调控神经元生长、发育、分化、轴突树突生长、神经突触可塑性调节及神经修复等多条信号通路，发挥生物学功能。BDNF可通过调控神经干细胞分化、迁移、存活及凋亡过程影响GABA能神经元群体的数量，进而干预其生理功能[14]。同时，有研究发现BDNF可通过JNK途径在肠神经胶质细胞中合成，其可抑制肠道神经元的GABA能兴奋性，引起胃肠道症状[15]。5-HT是一种参与调控中枢神经系统(情绪、睡眠)及胃肠道的神经化学物质，尤其近年来研究5-HT与胃肠运动方面的调控广泛受到重视。研究表示，胃肠局部黏膜接受刺激并诱导黏膜腺肠嗜铬细胞释放5-HT，进而发生蠕动反射；
而5-HT合成释放及再摄取水平是影响胃肠蠕动功能是否紊乱的直接因素[16]；
与此同时，迷走神经的传入冲动也受5-HT、血管活性肠肽及P物质共同调节[17]。NE是交感神经系统中主要的神经递质，可通过平滑肌上的β肾上腺素受体，参与胃肠运动，并对粘膜分泌起紧张抑制作用[18]。在胃肠道中，DA可由肠神经元和上皮细胞、免疫细胞等非神经元细胞及肠道菌群产生，有研究证明，DA可通过与某些DA受体或肾上腺素能受体结合，在胃肠道中发挥多种生理作用[19-20]。而文献报道指出[21]，肠道微生物分泌以及其代谢物刺激胃肠细胞生成的神经递质，包括GABA、5-HT、DA等，其通常无法透过血脑屏障，可能通过迷走神经及其传入神经元影响大脑功能。本研究结果显示，患者治疗前血清BDNF、5-HT、NE及DA水平均明显低于健康人群，治疗后上述水平均明显得到改善；
同样在比较治疗效果良好组及不良组患者时，同样发现了较大的差异水平，同时还发现，治疗前及不良组患者在睡眠质量、焦虑抑郁程度及生活能力方面均有不同程度的偏低表现(与对照组比较)。

MTL、GAS具有提高食管括约肌压力的作用，CCK作用则与之相反，而发生GERD时，机体胃肠激素分泌紊乱，MTL、GAS分泌减少而CCK合成增多，会使食管括约肌松弛，从而引发疾病[22]。为了进一步探究上述血清指标与GERD的联系，本研究检测患者治疗前后胃动力学指标及血清MTL、GAS、CCK水平。结果发现，患者治疗前血清MTL、GAS水平及食管括约肌压力低于对照组，血清CCK水平及立位返流时间比、卧位反流时间比、总反流时间高于对照组，治疗后上述脑肠肽水平及胃动力学指标均明显改善。通过Pearson相关研究发现，BDNF、5-HT、DA与MTL、GAS、食管括约肌压力呈正相关性，与立位返流时间比、卧位反流时间比、总反流时间比、CCK呈负相关性，GABA、NE与MTL、GAS、食管括约肌压力呈正相关性，NE与立位返流时间比、CCK呈负相关性，GABA与立位返流时间比、总反流时间比、CCK呈负相关性；
而GABA与卧位反流时间比、NE与卧位反流时间比及总反流时间比未见明显相关关系。

综上笔者合理猜测，GABA、BDNF、5-HT、NE及DA除参与神经元及神经递质合成及释放，可能通过干预脑肠肽的合成及分泌，参与GERD的发生进程，或可通过干预上述指标的水平，对GERD的临床治疗有一定的辅助作用，但具体的调控机制仍有待进一步的研究论证。

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