3D,打印模板辅助125I,粒子植入联合射频消融治疗中晚期肺癌的效果观察

陶志刚 曹国洪 王加奇 周健

肺癌是一种发病率和死亡率均增长最快的恶性肿瘤[1]，对人类的健康已经构成了严重威胁。手术切除是早期肺癌的首选治疗方法，但临床确诊患者多数已处于中晚期，失去了手术根治的最佳时机[2]。随着介入治疗方法的不断推陈出新，包括射频在内的消融技术已被证实在临床上可以达到接近甚至等同于外科切除术一样的疗效，并被广泛用于包括肺癌在内的多种实体瘤的临床治疗[3-4]。但射频消融对于大体积肿瘤存在覆盖面不全的缺陷，会影响治疗效果，且对特殊位置肿瘤靶区消融不彻底，即存在残存病灶[5]。近年来的临床研究表明，放射性碘125（125I）粒子具有覆盖范围广、杀伤肿瘤细胞彻底及对毗邻正常脏器或组织损伤小等优势[6]，且3D 打印模板辅助125I 粒子植入能确保术前放射剂量要求和粒子植入病灶的精准度[7]。本研究采用3D 打印模板辅助125I 粒子植入联合射频消融治疗中晚期肺癌，并与单纯射频消融治疗作了比较，现将结果报道如下，以期为中晚期肺癌患者的临床治疗提供指导。

1.1 对象 选取2020 年6 月至2022 年6 月于杭州市肿瘤医院（10 例）和树兰（杭州）医院（50 例）就诊的中晚期肺癌患者共60 例。纳入标准：（1）病理或影像学检查确诊晚期肺癌；
（2）年龄18～80 岁；
（3）患者无手术或再手术机会（因肿瘤原因不适合手术或患者身体状况不耐受手术），或患者拒绝手术；
（4）患者不适合外放疗，或既往局部有放疗史，不耐受再次外放疗；
（5）以往未做过消融术治疗；
（6）患者卡诺夫斯基健康状况量表（Karnofsky performance scale，KPS）评分≥65 分，生存期超过6 个月；
（7）单一病灶，3 cm≤病灶直径＜7 cm。排除标准：（1）未按计划治疗的患者；
（2）临床检测主要指标缺少、病理资料不全者；
（3）不适宜行125I粒子植入或（和）消融术治疗的患者。其中30 例患者采用单纯射频消融治疗，为单纯组；
另30 例患者采用3D 打印模板辅助125I 粒子植入联合射频消融治疗，为联合组。两组患者经射频消融或射频消融联合125I 粒子治疗后，后续根据患者疾病进程给予全身治疗，包括化疗和靶向治疗、免疫治疗。两组患者性别、年龄、病理类型、临床分期和肿瘤转移情况比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 两组患者性别、年龄、病理类型、临床分期和肿瘤转移情况比较

1.2 方法

1.2.1 单纯组 采用单纯射频消融治疗。患者术前通过CT 检查确定入针位置、角度和深度。同时，根据肿瘤大小和位置设置相应的消融时间及温度。然后，术者根据术前制定的方案，在CT 的引导下将射频消融针穿刺进病灶合适部位后进行治疗。最后，经CT 检查确认患者肿瘤病灶消融完全后，拔出消融针并进行包扎处理。

1.2.2 联合组 在单纯组的治疗基础上给予3D 打印模板辅助125I 粒子植入治疗，即消融术后同时给予125I粒子植入治疗。入组患者在手术前7 天行胸部CT（美国GE 公司）平扫和增强检查，并将检查图像数据上传治疗计划系统（北京飞天兆业科技有限公司）制定术前的详细计划，包括绘制肿瘤靶区域和容易危及的正常器官、穿刺路径、深度和角度。随后，制定3D 打印模板，设定处方剂量、计算粒子种植距离、植入数目和粒子空间分布等。待患者局部麻醉后，按照术前计划制定的植入方案，选择合适的125I 粒子（天津赛德生物制药有限公司；
粒子长4.5 mm，直径0.8 mm，全封闭钛壳，粒子活度0.5～0.7 mci，半衰期59.6 d；
处方剂量110～150 Gy）在CT检查确认3D打印模板与肿瘤区域位置一致后并固定，再通过模板上预设的插针通道将18 G 植入针（北京德迈特科技发展有限公司）和植入枪（天津赛德生物有限公司）经皮穿刺植入125I粒子，并根据患者肿瘤大小差异实时保障粒子植入剂量。最后，CT 检查确认植入成功后，拔出穿刺针，并进行包扎处理。

1.3 观察指标 （1）临床疗效：评估两组患者在治疗3个月后的临床疗效。完全缓解（complete response，CR），所有病灶均完全消失，并维持至少为1 个月；
部分缓解（partial response，PR），病灶体积缩小＞50%，无新增病灶，并维持至少1 个月；
疾病稳定（stable disease，SD），25%≤病灶体积缩小≤50%，并维持至少1 个月；
疾病进展（progressive disease，PD），病灶体积增大＞25%。客观有效率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）/总例数×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%。（2）KPS 评分：根据KPS 评分标准[8]，满分100 分，分值越高代表患者的生活功能状态越好。（3）血常规指标水平：监测两组患者治疗前和治疗3 个月后血清中RBC、WBC、Hb。（4）血清中肿瘤标志物水平：收集两组患者的治疗前和治疗3 个月后的外周血，并以4 000 r/min 离心5 min，取上清液，采用ELISA 试剂盒（上海碧云天生物技术有限公司）检测血清中癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、细胞角蛋白19 片段抗原21-1（cytokeratin 19 fragment 21-1，CYFRA21-1）和鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）的水平。（5）分析两组患者治疗前和治疗3 个月后的肿瘤靶区消融体积改变情况，并随访患者1 年生存情况。（6）治疗后不良反应发生情况：严格监测两组患者治疗后不良反应的发生情况，包括气胸、发热、胸腔积液、胸部疼痛和咳血等。

2.1 两组患者临床疗效比较 治疗3 个月后，联合组患者ORR 明显高于单纯组（P＜0.05）。同时，联合组患者DCR 亦明显高于单纯组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者临床疗效比较

2.2 两组患者治疗前后KPS 评分比较 治疗前，两组患者KPS 评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗3 个月后，两组患者KPS 评分均高于治疗前（P＜0.05），且联合组KPS 评分高于单纯组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后KPS 评分比较（分）

2.3 两组患者治疗前后血常规指标、血清肿瘤标志物水平比较 治疗前，两组患者血常规指标（RBC、WBC和Hb）和血清肿瘤标志物（CEA、CYFRA21-1 和SCCAg）水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗3 个月后，两组患者血常规指标水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），血清肿瘤标志物水平均明显低于治疗前（均P＜0.05），且联合组患者血清肿瘤标志物水平均低于单纯组（均P＜0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前后血常规指标、血清肿瘤标志物水平比较

2.4 两组患者肿瘤消融靶区体积控制情况比较 治疗前，两组患者肿瘤消融靶区体积比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗3 个月后，两组患者肿瘤消融靶区体积较治疗前均明显缩小（均P＜0.05），且联合组肿瘤消融靶区体积小于单纯组（P＜0.05），见表5。

表5 治疗后肿瘤消融靶区体积比较（cm3）

2.5 两组患者治疗后1 年生存情况比较 联合组患者治疗后1 年生存率为83.33%（25/30），高于单纯组的56.67%（17/30），两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。且临床随访发现，造成患者死亡的主要原因是中晚期肺癌远处转移或严重合并症（如慢性阻塞性肺疾病）。

2.6 两组患者治疗后不良反应发生情况比较 两组患者治疗后均有出现气胸、发热、胸腔积液、胸部疼痛和咳血的不良反应事件，但两组患者治疗后各不良反应发生率比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表6。同时，以上并发症给予相应的对症治疗后均症状消失或好转。

表6 两组患者不良反应情况比较[例（%）]

目前，临床上肺癌患者确诊时多数已发展至中晚期，且部分患者年龄偏大不适宜手术，常规的放化疗又存在较大的不良反应[9]，因此寻找中晚期肺癌的有效治疗方式是临床上亟待解决的关键问题。本研究结果发现，3D 打印模板辅助125I 粒子植入联合射频消融可有效提高中晚期肺癌患者KPS 评分，降低血清肿瘤标志物水平，缩小肿瘤消融靶区体积，有效延长患者生存期。

射频消融是一种利用交变流电产生的射频热疗（温度60～90 ℃左右）策略，通过热能导致肿瘤病灶的癌细胞坏死，从而达到肿瘤治疗的目的[10-11]。以往研究表明，射频消融可有效缩小肺癌肿瘤体积，延长患者的生存期，且具有较好的安全性[12-13]，治疗肺癌具有肯定的临床疗效。然而，射频消融对于一些瘤体体积较大和多发病灶易出现遗漏病灶或杀灭不彻底，且术后1 年复发率可达20%左右[14]。125I 粒子植入可有效解决射频消融的不足，且其作为微创治疗具有覆盖面全、安全性高和作用持久等特点[15]。同时，放射性粒子植入治疗肺癌已有临床应用专家共识[16]。李展等[17]研究表明，125I 粒子植入联合同步放化疗治疗晚期非小细胞肺癌患者的ORR 和DCR 分别为91.07%和96.43%。本研究结果显示，射频消融联合3D 打印模板辅助125I粒子植入治疗中晚期肺癌患者的ORR（83.33%）和DCR（93.33%）均显著高于单纯射频消融，这一结果也与林志伟等[18]研究相符。此外，射频消融联合125I 粒子植入治疗肿瘤患者不仅具有显著的临床疗效，还能明显改善患者的生活质量和KPS 评分[19]。本研究结果显示，联合组患者治疗3 个月后患者的KPS 评分明显高于单纯组，这与于福全等[20]研究结果一致。

以往研究也表明，125I 粒子植入治疗可有效缩小肿瘤体积和降低患者血清肿瘤标志物水平。本研究结果显示，联合组患者的血常规指标（RBC、WBC 和Hb）与单纯组比较差异均无统计学意义，说明联合治疗对患者的血常规无影响，具有一定的安全性。同时，联合组患者的血清肿瘤标志物（CEA、CYFRA21-1 和SCC-Ag）水平和肿瘤消融靶区体积均明显低于单纯组，表明125I 粒子植入联合射频消融可有效抑制肺癌进展。临床实践表明，患者血清中CEA、CYFRA21-1 和SCC-Ag 水平越高，提示患者罹患肺癌风险高和肿瘤进展[21]。张靖全等[22]研究发现，射频消融联合125I 粒子植入治疗非小细胞肺癌骨转移患者可有效降低患者血清中CEA 和CYFRA21-1 水平，且提高了患者的生活质量。同时，联合组患者的1 年生存率为83.33%，明显高于单纯组的56.67%，再次表明125I 粒子植入联合射频消融的临床疗效显著，可控制肺癌进展，延长患者生存期。此外，本研究两组患者均出现气胸、发热、胸腔积液、胸部疼痛、咳血和皮缘坏死的不良反应，但发生率比较差异均无统计学意义，这也可能与本研究样本量较小有关。

综上所述，3D 打印模板辅助125I 粒子植入联合射频消融治疗中晚期肺癌患者的临床效果显著，可有效提高患者KPS评分，降低血清肿瘤标志物水平，缩小肿瘤消融靶区体积，同时延长患者的生存期，这为中晚期肺癌患者的临床治疗提供了一种可行的治疗策略。然而，本研究也存在一些不足，样本量小、联合治疗对肺功能和免疫功能的影响等未研究，后续研究需要考虑以上不足点，以期为125I 粒子植入联合射频消融治疗包括肺癌在内的恶性肿瘤提供更科学的参考依据。

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