经颅多普勒监测对肝大部切除术后肝性脑病的影响研究进展

杨乐 姜小红 张文杰 侯旭

(聊城市人民医院 1经颅多普勒室，山东 聊城 252000；
2中原生物医学研究院；
3 肝胆外科)

我国肝癌患者发病人数占全球一半以上，同时大多伴有肝硬化，由其导致的经济负担也呈明显上升趋势〔1〕。国家卫生健康委发布的《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》中再次确认，肝切除术仍是肝癌综合治疗中最有效的根治性措施之一〔2〕。随着技术不断进步及围手术期管理日臻完善，肝切除术成为相对安全的常规手术。但对于肝肿瘤位于肝中叶、数量多发、体积巨大或毗邻重要管道的患者，手术根治意味着扩大的半肝切除，其术后并发症仍难以避免。肝大部切除术是诱发术后肝衰相关肝性脑病(HE)发生的重要危险因素。若不能早期正确识别术后HE，可使患者失去及时救治及改善预后的机会。术后HE的发生与脑血流自动调节(CA)受损有着密切联系。CA通过调节血管阻力保护大脑免于脑灌注压(CPP)波动过大，确保稳定脑血流量(CBF)。CA损伤并不是一种全或无的现象，而是在不同患者或同一患者不同阶段中可分级和可变动的。传统的稳态方法缺乏评估动态CA所必需的时间分辨率。然而，经颅多普勒(TCD)作为一种无创、便携式和无辐射的检查方法，对CBF进行动态评估带来了新希望。本综述重点介绍TCD监测对肝大部切除术后HE的影响，为后续研究提供参考依据。

PHLF早期临床症状不具有特异性，随着疾病进展，最终可表现为一组复杂的临床综合征，如凝血功能障碍、黄疸、HE、腹水等，是最常见且极易造成患者围术期死亡的并发症之一〔3〕。文献报道其发病率在1%～32%之间存在较大差异〔4〕。PHLF是一个急或亚急性的过程，究其原因主要是术后残余肝功储备不足所致。肝切除的范围过大和或剩余肝脏体积(FLR)过少，被认为是与PHLF发作相关的重要因素〔5,6〕。为了解决这一临床棘手问题，随之而来的是联合肝脏分隔和门静脉结扎二步肝切除术(ALPPS)这一革新术式的兴起。ALPPS 可在术后早期较短时间内诱导FLR迅速增加,很大程度上减少了PHLF发生率〔6～8〕，但其安全性饱受争议〔9〕。此外，导致PHLF的发生还可能与术中肝门阻断所致的缺血再灌注损伤(HIRI)、胆小管损伤功能损害导致的肝内胆盐蓄积、胆汁酸肠肝循环破坏、人体固有免疫受损及肠道微生物改变等有关。

既往观点认为，当患者术后出现明显精神神经症状(如嗜睡、昏迷)时才诊断为HE，进行干预及治疗。现在则认为，HE是轻重程度不一的神经精神异常综合征，是严重肝功能损害的一种表现，其预后取决于潜在肝病的严重程度，临床病程及治疗方法，与没有HE的肝硬化患者相比，表现为明显HE的肝硬化患者以人群为基础的队列中位生存时间仅为几个月，且在1年内死亡风险增加2倍〔10〕。合并肝硬化的肝癌患者PHLF相关HE极少出现脑水肿，也无颅内高压〔11〕。来自动物模型研究表明，脑微血管的星形细胞出现膨胀，血管收缩及诱导型一氧化氮合酶表达增加。此外，这些病理生理改变可在降低氨暴露或炎症消除后改善〔12〕。近来，大量研究表明，神经炎症和神经元细胞死亡是HE的病理特征，而明显HE发作可导致不可逆性，表现为肝移植后持续存在的神经系统紊乱症状。这从根本改变我们对术后HE作为可逆综合征的认识〔12〕。若不能早期正确诊断术后HE，可能使患者失去及时救治及改善预后的机会。

HE的发病机制至今尚不清楚。慢性肝病肝硬化可导致肝细胞功能障碍。在此基础上，肝大部切除术中需多次及较长时间阻断肝门，可发生不同程度的HIRI，使得肝脏代谢解毒功能进一步降低〔13〕。术后剩余肝脏体积过小更加重了肝功能损害〔14〕。同时，手术可严重影响机体的代谢、内环境稳定及术后应激反应。术后肝的再生涉及肝固有免疫系统受损也可常导致肝的代谢、生物转化及分泌、排泄等功能紊乱，进一步加重肝损伤〔15〕。通常认为，在HE发生发展的过程中，可被血脑屏障阻止穿过的致病因子及其他自然穿过血脑屏障的分子(例如氨)进入大脑，并刺激病理生理通路，从而造成神经系统损害和认知能力下降〔12〕。氨中毒学说是其主要机制之一，同时，炎症介质及其他毒性物质的作用也备受关注，而肝大部切除术加重了这一病理生理过程。

研究发现，血氨入脑增多可使星状胶质细胞对谷氨酰胺合成增加，导致脑细胞损伤，进而引发神经认知功能障碍。此外血氨还可改变兴奋/抑制性神经递质的比例，从而产生相关症状，并使患者的颅内血管CA功能发生紊乱〔16〕，PHLF则更加弱化了鸟氨酸循环对血氨的解毒作用。进一步的研究发现,高氨血症可引起脑外周血管的腺苷水平升高，导致微循环血管的舒张，给予拮抗剂后可使颅内血管CA恢复正常，这说明腺苷可能是氨中毒学说引起CA受损的重要介质之一〔17〕。以上研究表明术后HE的发生与脑血管功能CA 受损有着密切的联系。

CA是脑血管固有的一种内在保护机制。当动脉血压或CPP在一定范围内变动时，机体通过调节脑部细小血管收缩或舒张维持 CBF的相对稳定，避免出现脑组织低灌注或过灌注。根据其作用机理，目前将CA分为静态及动态调节两种模式。其中，动态CA代表的是血压变化瞬间的即时变化，是机体自动调节的过程，静态CA则代表血压缓慢变化前后CBF的变化，是自动调节的结果，最终反映的是脑血管整体调节能力及其动脉血压范围内波动上下限。在CA功能启动时，最先变化的是反映瞬时调节能力的动态调节模式，随后才是静态调节模式。CA过程涉及许多复杂的机制〔18,19〕，肌源性学说认为血管平滑肌细胞在维持脑血管舒缩过程中起重要作用并与压力敏感性Ca2+通道密切相关。神经源性学说认为是脑血管周围的自主神经影响脑血管的收缩/舒张功能。内皮源性学说则强调，脑血管内皮细胞结构及功能完整是维持CA正常基石，即无损伤的血管内皮细胞通过分泌一氧化氮(NO)维持脑血管的张力。而代谢学说认为，代谢产物(如腺苷、Ca2+、CO2、K+、O2、H+等)可对脑血管收缩/舒张产生调控作用。

如上所述，CA学说所涉及的调控因子与术后HE多有交叉。随着研究不断深入，CA理论机制也日臻完善。Junejo等〔20〕研究发现CA 受损患者脑血管内皮损伤，功能障碍，内皮NO的生物利用度降低及同时出现自主神经失调。Victor等〔21〕研究进一步表明，吸入NO可通过抑制ET-1，ERKMAPK和IL-6上调保护颅脑外伤后CA并减少组织病理学受损。Marina等〔22〕在实验大鼠中进行研究表明，星形胶质细胞对脑灌注的急性减少有反应，并伴随细胞内Ca2+升高。这可使与中枢神经系统交感神经控制回路并存的星形胶质细胞群中Ca2+依赖性信号传导机制阻断，防止因脑灌注减少而引起的交感神经活性、心率和动脉血压的代偿性增加，这在动脉血压和脑血流的稳态控制中发挥重要作用。Paschoal-Jr等〔23〕近期发表一个肝衰相关HE的个案报告，治疗前患者CA严重受损，行肝移植肝功能恢复后，CBF动力学和CA能力迅速恢复，并认为CA的丧失是由于患者代谢紊乱和坏死肝脏释放的有毒物质导致脑血管小动脉功能障碍所致。然而，Kathl等〔24〕一项前瞻性观察队列研究结果表明，高碳酸血症对CA无不利影响，相反，低碳酸血症可能会损害CBF调节。以上研究表明，CA受损与术后HE密切相关。CA的调控涉及多步骤、多因素的复杂过程，无法应用单一、简单的学说来诠释。实时评估CA的临床工具可以帮助阐明肝切除术后HE的病理生理，并更好地对患者进行治疗管理。

CA通过调节血管阻力保护大脑免于CPP波动过大，确保稳定的CBF。目前现有数据表明，CA受损可能与外伤脑损伤〔25〕、脑卒中〔26〕、脑出血〔27〕、焦虑症〔28〕、癫痫〔29〕及脓毒症相关的脑功能障碍〔30,31〕等发生密切相关。要评估CA是否受损，必须获得CPP波动而引起的CBF变化数据。直接评估CBF的技术涉及在大脑中插入探针，因此无法应用于非脑损伤患者。在需要有创操作的同时，有时需要辅助血管活性药物来调整血压，操作复杂且耗时。此外，现有研究表明，CA损伤并不是一种全或无的现象，而是在不同患者或同一患者不同阶段中可分级和可变动的。传统稳态方法缺乏评估动态CA所必需的时间分辨率。然而，TCD作为一种无创、便携式和无辐射的检查方法，对CBF变化进行动态评估带来了新希望〔32〕。TCD的主要局限性在于它对操作者的依赖性及需要足够的声窗〔32〕。随着技术不断进步，TCD可联合同步无创监测手指连续动脉血压(ABP)，近红外光谱仪测量脑血氧饱和度〔33〕。目前，它已成为CA研究的最常用工具。

由于静态与动态模式CA之间存在区别，已经开发出基于时域或频域分析的线性和非线性方法来评估CPP与CBF的这种压力-流量关系〔34〕。包括基于频域的方法如传递函数分析(TFA)，基于模型的方法如自动调节指数(ARI)及基于相关系数的方法如平均流量指数(Mx)等〔35,36〕。同时，大量基于实际ABP和脑血流速度(CBFV)测量数据的研究纷纷发表，并对各种CA参数之间关系进行了深入的相关性比较〔37～39〕。研究表明，各评估方法参数间既存在良好的相关性，又存在争议。一些研究表明TFA增益与相位之间存在负相关关系，一些研究则表明它们之间的相关性较弱；
有研究认为ARI参数与TFA相关，另一些研究则发现两者之间无相关性〔40,41〕。在一项国际多中心的研究中，研究人员评估了多种分析方法对动态CA再现性的影响。研究结果显示，生理变异性或非平稳性很可能是动态CA参数可再现性差的主要原因〔41〕。对于这些CA参数指标之间相关性差是由于算法模型间的差异决定，还是由于真实数据中存在未知的无关“噪声”？新近一项研究对此进行了深入的探索。研究者对之前研究中出现的不易受控制的混杂因素进行良好控制，并探讨了常用的CA参数之间的关系。结果表明，在无噪声条件下，TFA,ARI及Mx相位(而不是增益)是可互换的，同时，还强调了影响外来噪声的重要性。在不同的“噪声”条件下，即使相同的CA值也可能对应于不同的CA水平〔38〕。要达到CA功能个体化的精准评估，在今后的研究中还需进一步优化TCD检测方法，探索更优的模型及算法，逐步完善评估体系。

轻微HE(MHE)是最早、最轻的HE，人格或行为无异常，神经系统体检阴性，仅神经心理测试异常。但其判别的主观性很强〔42〕，目前尚无诊断MHE的金标准。尽管对MHE的识别可能具有很大挑战性，但现有研究表明，诊断为MHE的患者与不良临床预后密切相关〔43〕。因此，尽早诊断识别已变得至关重要。前期许多研究发现，大脑中动脉阻力指数(MCA-RI)和大脑中动脉搏动指数(MCA-PI)在肝硬化患者MHE亚组中升高更明显，并认为这两个多普勒超声参数是提示MHE的可靠指标〔44,45〕。随后的研究验证了以上观点，并进一步发现TCD可以检测到认知障碍最早阶段脑血管阻力发生的变化。即TCD对MHE的诊断性能评估，MCA-RI临界值为0.65，识别准确度为74%，具有良好敏感性和特异性。同时，也观察了利福昔明治疗MHE后CBF的变化，未发现明显改善。最后，研究者们认为TCD是早期诊断MHE患者的有效工具〔46〕。而在另一项旨在评估原位肝移植后肝硬化HE患者脑血流动力学变化的前瞻性队列研究中，研究者通过TCD分别测量MCA-RI，MCA-PI及屏气指数(BHI)，以评估移植手术前、后脑血管结构的完整性和反应性，并对比神经心理测验和West-Haven标准用于HE的表征。结果表明，通过TCD监测发现移植后患者脑血流动力学显著改善〔47〕。这提示，TCD监测在肝术后HE的治疗后效果评估方面具有重要探索价值。

TCD监测有助于肝术后HE的早期诊断及治疗后效果监测。近年来，基于神经重症监护患者的CA参数为导向的治疗目标引起了神经重症监护及麻醉界极大兴趣。将来是否可以通过在肝切除术后HE患者中使用相同的TCD监测策略及TCD监测CA受损对于肝切除术后HE患者是否存在重要的临床预后意义，需要将来进一步深入研究。

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