唾液血液尿酸比与糖尿病周围神经病变的相关性

鞠 岩, 郭 鹏, 吴伯韬, 刘新宇

(1.锦州医科大学 研究生院, 辽宁 锦州 121000; 2.锦州医科大学附属第一医院 内分泌科, 辽宁 锦州 121000; 3.辽阳市中心医院 心内科, 辽宁 辽阳 111000)

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy, DPN)是排除其他原因后糖尿病(diabetes mellitus, DM)患者出现的周围感觉运动和自主神经功能障碍的一种慢性并发症[1]，严重者可出现足部破溃、感染及坏疽, 更有甚者需要截肢, 明显降低生活质量[2-4]。目前神经传导研究是诊断DPN的金标准, 但是具有一定的局限性, 因此有必要探索更便利的诊断指标[5]。研究表明尿酸(uric acid, UA)与DPN的发生发展有关[6-7]。UA是一种嘌呤及化合物的最终代谢产物, 而唾液尿酸(salivary uric acid, SUA)是由唾液腺分泌的一种氧化剂。SUA/血液尿酸(blood uric acid, BUA)与神经系统疾病的关系密切[8-9]，DM患者中SUA浓度的增加可能与并发症的进展密切相关, 具体机制尚未明确[10-12]。当前针对SUA、SUA/BUA与DPN关系的研究数量不多, 本研究拟观察SUA、BUA、SUA/BUA与DPN的关系并分析其预测价值, 为DPN的诊治奠定理论基础。

1.1病例选择 选取2021年1月至2022年12月就诊于我院内分泌科的2型DM(T2DM)患者164例。所有患者均符合《中国2型糖尿病防治指南(2020版)》中的诊断标准[13]。将研究对象分为DPN组(n=103)和单纯T2DM组(n=61)。DPN的诊断符合中国糖尿病周围神经病变诊疗规范[14]:(1)确切的T2DM病史;(2)诊断T2DM时或之后才发现的神经病变;(3)确诊的DPN:存在DPN的症状(疼痛、麻木感、感觉异常等), 伴踝反射、振动觉、针刺痛觉、温度觉、压力觉任意一项异常, 同时神经传导速度降低;或者5项检查中任意2项异常都可确诊。排除标准:恶性肿瘤、严重感染(例如人类免疫缺陷病毒)、严重肝肾及甲状腺功能不全、自身免疫性疾病(如干燥综合征)、脑血管病及遗留后遗症者、以及口腔溃疡、腮腺炎、口腔炎症等具有口腔疾病的患者。本研究由医院伦理委员会批准, 所有受试者均签署知情同意书。

1.2资料收集 详细记录入选者临床资料, 包括性别、年龄、高血压病等一般基础资料;入院后接受清淡饮食, 夜间至少禁食8 h, 于次日清晨空腹抽静脉血5 ml后在全自动生化检测仪(美国西门子公司)上检测。检测并比较两组空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、糖化血红蛋白( glycosylated hemoglobin，HbA1c)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density liptein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine, Scr)等一般生化指标。BUA(指尖血)、SUA(在唾液样本获取前90 min不要饮酒或进食并用水漱口, 在无菌容器中采集5 ml未经刺激的全唾液样本)样本由经过专业训练的医护人员采用全自动生化分析仪(湖南海源医疗科技股份有限公司)测定。肌电图诱发电位仪进行DPN的测定, 检测双侧正中神经、尺神经、胫后神经、腓总神经感觉运动传导。

2.1两组一般资料及临床指标比较 两组年龄、性别、BMI、DM病程、高血压病史、FPG、TC、HDL-C、LDL-C、BUN、Scr、BUA水平比较, 差异均无统计学意义(P>0.05)。DPN组HbA1c、TG、SUA、SUA/BUA高于对照组, 差异均有统计学意义(P<0.05), 见表1。

表1 一般资料比较

2.2DPN危险因素分析 以DPN为因变量(赋值:有=2, 无=1)，TG(赋值:连续变量)、HbA1c(赋值:连续变量)、SUA(赋值:连续变量)、SUA/BUA(赋值:连续变量)等为自变量进行多因素Logistic回归分析，结果表明HbA1c、SUA、SUA/BUA是DPN发生的危险因素，见表2。

表2 DPN危险因素的Logistic 回归分析

2.3HbA1c、SUA、SUA/BUA对DPN的预测价值 以HbA1c、SUA、SUA/BUA为诊断变量绘制DPN的ROC曲线, 计算曲线下面积。结果显示，SUA/BUA的ROC曲线下面积最大, 诊断的最佳切点值为1.01(P<0.05)，见表3，图1。

表3 HbA1c、SUA、SUA/BUA对DPN的诊断效能比较

图1 HbA1c、SUA、SUA/BUA对DPN的预测价值

DPN是一种会导致失衡、步态不稳以及神经性疼痛的感觉神经病变, 常常伴有自主神经系统受累, 目前尚缺乏有效且完善的诊治手段, 因此, DPN的早期检测非常必要, 以便及时地控制其危险因素, 预防及延缓病情进一步发展[5]。目前临床上SUA也被作为高血压、缺血性心脏病、慢性肾病、肿瘤以及神经和精神系统疾病的预测因子[15-17]。

有研究表明血脂异常可通过氧化-亚硝化应激途径导致神经营养供给不足, 神经元缺血缺氧坏死, 进而引起肢体麻木、刺痛、乏力等临床表现。DM患者在TG水平较高时截肢率会更高[18-21]。本研究中DPN组的TG水平高于对照组, 但是Logistic回归分析结果显示, TG与DPN无关, 原因可能在于受到SUA的混杂因素的影响, Soukup等[22]研究证实SUA与TG之间存在显著的正相关。

研究发现DPN组的SUA水平明显高于对照组，且DPN组的SUA/BUA> 1，在对照组中SUA/BUA<1，出现这种反常的机制在于：唾液分泌是一个反射的过程, 反射弓由来自口腔感觉受体的传入信号组成, 并传递到延髓中的唾液核, 分泌各种神经递质刺激唾液的产生, 而DM患者的唾液腺受到自身免疫的损伤, 腮腺基底细胞膜的通透性增加, 分泌更多的SUA[23-24]。SUA与过氧亚硝酸盐反应形成化合物后可产生两种作用, 一方面可增强产生活性氧的酶, 如NADPH氧化酶和黄嘌呤氧化酶。NADPH氧化酶可促进自由基链反应引起活性氧增多, 诱发氧化损伤进一步影响唾液腺的功能[9]。同时黄嘌呤氧化酶也可催化次黄嘌呤氧化生成UA[16]。另一方面可产生氨基羰基自由基, 这种自由基可能会放大过氧亚硝酸盐的作用, 形成一种负反馈。过氧亚硝酸盐具有细胞毒性, 可导致蛋白质快速亚硝基化、脂质过氧化, 使DNA单链断裂和碱基修饰, 以及使线粒体的呼吸功能受损和细胞功能障碍从而促进神经细胞凋亡, 导致神经髓鞘的脂质结构发生损害, 使周围神经系统中的微血管供应受到影响, 加剧炎症表现, 进而导致周围神经缺血缺氧及运动传导的丧失[25-26]。另外DM患者的内源性抗氧化能力也会受到削弱, 这可能与非酶糖基化对关键酶的影响、多元醇途径及其还原能力的消耗和氧化应激的持续需求有关, 从而SUA水平较对照组明显升高[27]。Yu等[6]荟萃分析中纳入DPN患者1388例和单纯T2DM患者4746例，结果显示DPN患者BUA水平明显升高(P<0.05), 本研究中两组BUA差异无统计学意义。

SUA在低浓度下具有消除过氧亚硝酸盐的能力, 保护神经细胞, 但在高浓度下具有很强的促氧化作用, 破坏细胞膜的完整性, 失去对神经元的保护作用, 从而加重对神经的损害, 损伤神经系统[15, 28-29]。最近在脑卒中、亨廷顿病等一些中枢神经系统疾病的研究中发现SUA水平的明显升高, 均与不良预后密切相关。这很可能与SUA导致的氧化还原状态在中枢神经系统的失调以及过多的SUA可增加促炎作用有关[8, 17, 30]。但目前SUA在DM患者中的作用尚存在争议:SUA水平持续升高可能是一种保护性因素, 而缓慢升高是有害的[31]。

除SUA、SUA/BUA以外, DPN的危险因素还包括HbA1c。研究表明高水平的HbA1c可能是DPN的重要预测因素, 在血糖控制较差和当HbA1c>7%时, DPN的发病率可增加40%[32]。一段时间内的血糖波动可加速氧化应激, 营造一种有害的环境, 影响 DNA损伤的过度细胞标记和肿瘤抑制转录因子p53的过度激活, 形成一种持续的代谢记忆效应, 导致神经功能障碍和神经病变[33]。因此, 虽然HbA1c、SUA都具有一定的预测作用, 但是本研究中ROC曲线下面积最大的为SUA/BUA, 曲线下面积为0.762, 对DPN临床诊断的最优折点为1.01(P<0.05), 提示当SUA/BUA>1.01时, 患者罹患DPN的风险最高, 此时的敏感度和特异度可达86.4%和73.8%, 对DPN的发生起到预测作用。Maciejczyk等[17]研究指出SUA的水平与性别和唾液流量无关, 从而显著提高其作为生物标记的诊断效力, 并且在某些方面可能高于BUA。

综上所述, SUA/BUA与DPN密切相关, 对其发病有预测价值。尤其是SUA可无创、低成本地获取, 患者易耐受, 应用SUA/BUA预测DPN可将饮食等其他因素引起的误差及混杂因素降到最小, 提高诊断效力。

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