贝伐珠单抗联合奥沙利铂和卡培他滨对晚期结肠癌的效果观察

马丽华

（邹城市中医院肿瘤科，山东 济宁 273500）

在临床恶性肿瘤类别中，以结肠癌最为常见。数据显示结肠癌患者在早期经手术治疗，5年内的存活率为90%～95%，晚期结肠癌患者则为5%[1]。早期患者临床可出现消化不良、腹胀等临床表现，不具备典型特征，因此临床诊断容易出现漏诊，就诊时多数患者已发展至晚期。晚期结肠癌患者采取根治性手术进行治疗通常效果不佳，因此临床主要采用化疗予以治疗，从而控制病情发展，使病灶缩小，使患者存活时间得以延长[2-3]。在晚期结肠癌治疗中，分期靶向药结合化疗是常用治疗方案。贝伐珠单抗属于分子靶向药物，具有较强的抗肿瘤活性，在非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌等恶性肿瘤治疗中应用广泛[4]。本研究对晚期结肠癌患者应用贝伐珠单抗、奥沙利铂、卡培他滨三联用药，对其疗效展开探析，现报道如下。

1.1 一般资料回顾性选取2021年1月至2022年1月邹城市中医院肿瘤科收治的42例晚期结肠癌患者，依据治疗方案的不同分为对照组和观察组，各21例。观察组患者男性12例，女性9例；
年龄44～80岁，平均年龄（61.31±2.34）岁；
病灶直径0.62～6.20 cm，平均病灶直径（2.94±0.12）cm；
病灶部位：左半结肠11例，右半结肠10例。对照组患者男性11例，女性10例；
年龄43～81岁，平均年龄（62.01±2.25）岁；
病灶直径0.61～6.09 cm，平均病灶直径（2.82±0.15）cm；
病灶部位：左半结肠10例，右半结肠11例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。本研究经邹城市中医院医学伦理委员会批准。纳入标准：①参照《中国结直肠癌诊疗规范（2015版）》中[5]提出的关于结肠癌的诊断标准，且经病理检查结合诊断标准，均确诊为晚期结肠癌；
②判断生存时间超过3个月；
③近1个月内无化疗治疗史。排除标准：①其他脏器伴有严重感染；
②伴有其他恶性肿瘤；
③伴有免疫缺陷疾病；
④存在出血倾向；
⑤对本研究所用药物过敏。

1.2 治疗方法对照组以奥沙利铂联合卡培他滨作为用药方案：第1天，取注射用奥沙利铂（齐鲁制药有限公司，国药准字H20093167，规格：50 mg）130 mg/m2与5%葡萄糖注射液250～500 mL混合，在2～6 h内完成静脉滴注。第1～14天，取卡培他滨片（齐鲁制药有限公司，国药准字H20133361，规格：0.5 g）2.0 g/（m2·d），分 2次口服，持续14 d，之后停用7 d。1疗程为21 d，持续治疗4个疗程。观察组以贝伐珠单抗、奥沙利铂、卡培他滨作为用药方案，奥沙利铂与卡培他滨用法用量与对照组一致。第1天，增加贝伐珠单抗注射液[信达生物制药（苏州）有限公司，国药准字S20200013，规格：100 mg（4 mL）/瓶]7.5 mg/kg，于1 h内完成静脉滴注。1个疗程为21 d，持续治疗4个疗程。

1.3 观察指标①疗效评价。依据WHO疗效评判标准[6]对患者开展疗效评价：完全缓解：患者肿瘤基本消失；
部分缓解：患者肿瘤缩幅在50%以上；
稳定：患者肿瘤缩幅在50%以内且无新生病灶；
进展：患者肿瘤增幅在25%以下，且出现新生病灶。有效率=[（完全缓解+部分缓解+稳定）例数/总例数]×100%。②肿瘤标志物。治疗前后对患者空腹肘静脉血3 mL进行采集，予以乙二胺四乙酸盐（EDTA）抗凝，静置30 min后采用高速离心机（北京白洋医疗器械有限公司，型号：BY-4000A-LED）予以离心，转速为3 000 r/min，时间为10 min，完成离心处理后将上层血清置于-80 ℃冰箱内存放备用。应用酶联免疫吸附法对糖类抗原199（CA199）、糖类抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）进行检测。③卡氏评分。治疗后采用卡氏评分[7]对患者健康功能状态进行评价，分值为0～100分，分值越高则患者健康状况越好。④血清学指标。治疗前后抽取患者空腹状态下的左肘静脉血，采集5 mL予以离心，转速2 000 r/min，时间10 min，采集上层血清备用。应用酶联免疫吸附法参照试剂盒说明书对患者白细胞介素-6、卵巢癌缺失基因蛋白、血清癌基因ras产物P21蛋白进行检测。

1.4 统计学分析采用SPSS 23.0统计学软件对数据进行分析，计数资料以[例(%)]表示，采用χ2检验；
计量资料以(±s)表示，采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1 两组患者疗效比较与对照组相比，观察组治疗有效率更高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者肿瘤标志物水平比较治疗后两组患者诸项肿瘤标志物水平均较治疗前下降，且观察组患者CA199、CA125、CEA均低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者肿瘤标志物水平比较（±s）

表2 两组患者肿瘤标志物水平比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05。CA199：糖类抗原199；
CA12：糖类抗原125；
CEA：癌胚抗原。

组别 例数CA199（U/mL） CA125（ng/mL） CEA（ng/mL）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 21 118.72±22.41 56.10±10.21* 82.10±11.52 38.77±3.52* 34.77±1.21 12.21±2.55*对照组 21 118.70±20.52 82.12±10.24* 82.08±10.52 60.08±8.55* 33.38±1.25 25.44±2.63*t值 0.002 5.968 0.043 7.644 2.650 11.978 P值 0.998 ＜0.001 0.997 ＜0.001 0.015 ＜0.001

2.3 两组患者卡氏评分比较治疗后两组患者卡氏评分均较治疗前提高，且组间卡氏评分对比观察组更高，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者卡氏评分比较（分，±s）

表3 两组患者卡氏评分比较（分，±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05。

组别 例数 治疗前 治疗后观察组 21 77.32±3.02 86.32±4.02*对照组 21 77.40±3.05 80.23±3.44*t值 0.062 3.818 P值 0.951 0.001

2.4 两组患者血清学指标水平比较治疗后两组患者血清学指标均有所改善，且观察组患者白细胞介素-6、血清癌基因ras产物P21蛋白水平均低于对照组，卵巢癌缺失基因蛋白水平高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表4。

表4 两组患者血清学指标水平比较（±s）

表4 两组患者血清学指标水平比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05。

组别 例数白细胞介素-6（pg/mL） 卵巢癌缺失基因蛋白（μg/mL） 血清癌基因ras产物P21蛋白（ng/mL）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 21 165.21±18.32 108.22±10.25* 7.50±1.02 25.62±3.22* 37.71±4.06 8.50±1.22*对照组 21 164.82±16.72 123.58±14.42* 7.52±1.08 17.41±2.30* 37.70±4.52 15.60±2.01*t值 0.052 2.879 0.045 6.881 0.005 10.015 P值 0.959 0.009 0.965 ＜0.001 0.996 ＜0.001

结肠癌主要与患者饮食存在联系。目前人们生活质量不断提升，饮食结构呈现多样性，这也使得结肠癌的发生率逐年上升。早期结肠癌患者症状缺乏典型性，因此就诊患者多为晚期，对其单纯开展手术预后不佳。

晚期结肠癌的临床治疗主要借助化疗控制病情，延长存活时间。5-氟尿嘧啶对肿瘤细胞有显著的破坏作用，然而也可导致正常细胞受损，引发皮疹、血清肌酸酐上升等不良反应。卡培他滨是氟嘧啶甲氨酸脂剂的一类，该药物经消化道对病灶发挥药效，还可在胸苷磷酸化酶作用下发生反应，转为5-氟尿嘧啶，从而杀灭肿瘤细胞。因肿瘤内胸苷磷酸化酶（TP）活性相比正常组织要高，因此采用卡培他滨治疗，不会损害正常组织，且卡培他滨在毒副作用方面呈现一定优势即选择性和靶向性，可减轻用药后的不良反应。奥沙利铂属于铂类抗癌药物的一类，其特点是具备较高的抗肿瘤活性。奥沙利铂可通过结合肿瘤DNA，从而影响肿瘤DNA的复制，对肿瘤细胞的增殖有抑制作用，还能加快肿瘤细胞凋亡。奥沙利铂作是第3代铂类化疗药物，其安全性较高，具有较高水溶性及广泛的抗肿瘤谱。贝伐珠单抗属于抗血管内皮生长因子A（VEGF-A）单克隆抗体，能够与VEGF-A结合，进而通过抑制血管内皮细胞的增殖、迁移、分化，影响VEGF依赖性肿瘤血管生成过程，促进肿瘤细胞、内皮细胞的凋亡，从而抑制新生血管的产生，使血管通透性下降[8]。

本研究中观察组在奥沙利铂联合卡培他滨治疗基础上增加贝伐珠单抗，结果得出，与对照组相比，观察组治疗有效率更高。治疗后观察组患者的CA199、CA125、CEA水平均低于对照组，观察组患者的卡氏评分高于对照组，这表明贝伐珠单抗+奥沙利铂+卡培他滨三联用药的方案在晚期结肠癌治疗中效果明显。分析认为，贝伐珠单抗能够有效抑制VEGF的表达水平，从而使VEGF与血管内皮上受体结合数量下降，抑制病灶新生血管的形成，从而促进肿瘤细胞凋亡，提升化疗效果，降低血清内肿瘤标志物水平。另外，贝伐珠单抗还能使肿瘤血管缩小，可与化疗药物发挥协同作用，提高患者生存质量，改善患者卡氏评分。

在大肠癌患者中，卵巢癌缺失基因蛋白有一定水平的表达，具体表现为阳性率低于正常组织。白细胞介素-6作为多功能细胞因子，能够使免疫系统杀灭肿瘤细胞能力减弱，结肠癌患者机体内白细胞介素-6的水平相比健康者要高。癌基因在组织生长发育及肿瘤发展中作用明显，因此癌基因在肿瘤组织中的表达水平，能够为肿瘤的发生机制及预后提供有效依据。P21蛋白是肿瘤发展过程中的代谢产物，其与肿瘤生物学特征关系密切，在癌基因ras发生突变后，可导致基因活化，从而使基因产物P21表达水平提升。因此通过对P21的监测，可掌握此类癌基因在蛋白质水平的表达情况，从而了解癌基因激活以及扩增等情况[9]。本研究结果显示，治疗后观察组白细胞介素-6、血清癌基因ras产物P21蛋白水平低于对照组，卵巢癌缺失基因蛋白水平高于对照组，表明贝伐珠单抗联合奥沙利铂及卡培他滨对晚期结肠癌患者的血清学指标改善有显著效果。

综上所述，采用贝伐珠单抗联合奥沙利铂和卡培他滨对晚期结肠癌进行治疗，疗效显著，对患者血清相关指标、肿瘤标志物水平及卡氏评分改善有积极意义，值得推荐。

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