外侧缰核在疼痛及其相关情绪调控中的研究进展

余佳琦综述, 苏山春, 柯昌斌审校

2020年国际疼痛学会对“疼痛”的定义作了进一步修改：疼痛是一种与实际或潜在的组织损伤相关或类似的不愉快的感觉和情绪体验[1]。在新版疼痛定义里,突出了不愉快的感觉和情绪体验作为主要特征和损伤的后果,进一步贴合了生物-心理-社会医学模式,有利于全面、深入地了解疼痛。外侧缰核(lateral habenula,LHb)是大脑的“反奖赏中心”,可被外界厌恶刺激和奖赏缺失所激活[2]。基于这种特征,对于外侧缰核的研究一直集中在精神分裂症、抑郁症、奖赏认知、药物成瘾等方面,随着对外侧缰核认识的深入,人们开始关注其在疼痛中的作用[3]。Shelton[4]等人首次提出在功能磁共振观察下,伤害性热刺激会显著激活健康成人的外侧缰核。静息状态下功能磁共振成像的研究表明,在患有复杂区域疼痛综合征(complex regional pain syndrome,CRPS)的儿童中,缰核和前脑之间的联系明显异常[5]。这些发现都提示外侧缰核可能参与了疼痛的调制过程,为临床上疼痛的治疗提供了新方向,即外侧缰核可作为疼痛治疗的新靶点。本文对外侧缰核在疼痛中的研究进展进行综述,以期为疼痛临床治疗开发新的治疗手段提供理论参考。

外侧缰核是连接边缘系统、脑干的重要中继站,它接受两种形式的上行痛觉传递纤维投射;而疼痛并不是仅仅将伤害性信号传输到大脑的上行疼痛通路的单向调制系统。下行痛觉调节通路[6]是指下丘脑、杏仁核和前皮质扣带回等区域的信息传递至中脑导水管周围灰质(periaqueductal gray,PAG),并在该区域汇总至脊髓背角。LHb作为重要中枢核团,接收来自许多参与疼痛相关刺激脑区的投射,其在下行痛觉调节通路中的作用值得深入探讨。

1.1 隔区 隔区作为前脑边缘系统的重要组成部分,可抑制丘脑和脊髓的痛觉信号传递,产生镇痛作用;而通过脊髓水平的镇痛作用依赖于外侧缰核。有研究表明阻断缰核的激活可减弱隔区的下行镇痛作用,而在伏隔核(nucleus accumbens,NAC)内注射纳洛酮减弱了缰核内注射吗啡的镇痛效应[7],表明缰核可以通过抑制隔区参与疼痛。另一方面,有学者发现,当小鼠受到厌恶刺激时(如足底电击),内侧隔核的谷氨酸能神经元及-氨基丁酸(GABA)能神经元均投射到外侧缰核诱导疼痛,在此过程中谷氨酸受体增强外侧缰核神经元兴奋性,GABA受体则发挥抑制作用[8],上述研究表明隔区可以通过阿片受体或谷氨酸神经元直接作用于外侧缰核参与疼痛调控;当然,两个脑区在疼痛中的联系单从此层面来讲解未免狭隘,是否有另外的作用途径或机制我们不得而知。

1.2 中缝核团 中缝核团中的5-羟色胺能(5-hydroxytryptamine,5-HT)系统是疼痛处理的重要组成部分,其可通过投射到脊髓抑制痛觉信号传入来参与疼痛的处理。外侧缰核接受来自中缝核团的5-羟色胺能神经元投射,它可能通过调节5-羟色胺能神经元参与疼痛调控。有研究发现在外侧缰核注射吗啡可减轻神经病理性疼痛,有趣的是,在中缝背核(dorsal raphe nucleus,DRN)给予5-HT3受体拮抗剂可阻断吗啡的镇痛效果[9];说明吗啡的镇痛作用是通过减少外侧缰核-中缝背核环路释放兴奋性谷氨酸,增加5-羟色胺释放产生。另外,Li等人[10]在慢性坐骨神经损伤大鼠模型中发现,损毁外侧缰核后,中缝背核释放5-HT增多,改善神经损伤引起的疼痛;而外侧缰核活性增强后,对中缝背核的5-羟色胺能抑制增强,大鼠痛阈降低。此研究进一步证明LHb-DRN环路通过调控5-HT的释放,参与痛信号的传递;同时,外侧缰核还可以间接激活吻内侧被盖核GABA能神经元,抑制中缝背核的5-羟色胺能神经元。总之,伤害性刺激增强外侧缰核活性,引起兴奋性谷氨酸释放增加,或者间接激活抑制性GABA神经元,导致中缝5-羟色胺能系统受抑制,诱导痛敏发生。

1.3 中脑导水管周围灰质 中枢伤害性调节也可通过下行通路实现,而PAG在下行通路中发挥着不可或缺的作用。有研究表明,缰核内注射纳洛酮可抑制吗啡在PAG中的镇痛作用。如前所述,伏隔核内注射纳洛酮减弱吗啡在缰核中的镇痛效应。这在很大程度上说明PAG、伏隔核和缰核构成一个环路,在痛觉调制中发挥作用。

Boulos[11]等人发现单侧伤害性刺激引起双侧缰核的激活,并增强了缰核与PAG的功能连接。外侧缰核是缰核复合体中向PAG提供重要输入信号以调节疼痛的主要结构, LHb与PAG在疼痛调控中的联系十分紧密,这或为外侧缰核在疼痛治疗中提供新的思路。LHb与脑内其余参与疼痛调控的核团有着或多或少的联系,由于其广泛的纤维联系,有无其余下行疼痛调控通路中的核团与其相互作用,还需深入探索。

外侧缰核神经元多样性,大约三分之二的LHb神经元对外周伤害性刺激呈现出兴奋性表现[12]。c-fos作为神经元活动的标记物,其在疼痛模型外侧缰核中表达升高,进一步说明在疼痛情况下外侧缰核神经元放电增多[13]。外侧缰核接受边缘系统及基底节的投射,并向中脑、黑质等脑区发出投射,包括单胺能(多巴胺能系统、5-羟色胺能系统和去甲肾上腺素系统等)、谷氨酸能、γ-氨基丁酸能系统等,并且是单胺能神经元活动的调节中心。

2.1 谷氨酸能神经元 谷氨酸是大脑感觉、信号输入的主要兴奋性递质;外侧缰核作为谷氨酸兴奋中枢,广泛表达谷氨酸离子型受体AMPAs和NMDAs,局部阻断外侧缰核中的NMDA受体可逆转抑郁动物模型中的快感缺失和行为绝望[14],而这些负性刺激会促进疼痛敏感性。有研究发现在小鼠坐骨神经结扎模型中,过度兴奋的外侧缰核谷氨酸神经元是诱导疼痛的主要原因[15]。在正常生理情况下光遗传激活或抑制LHb谷氨酸能神经元不影响机械敏感性,然而这些神经元在周围神经损伤后过度活跃,光遗传抑制和低频电刺激LHb都会产生止痛作用[16]。另一方面,长期饮酒和突然戒酒会导致痛觉过敏、产生过度焦虑和抑郁情绪,这些异常行为也伴随着外侧缰核神经元兴奋和谷氨酸释放增加[17]。Gregor等人[18]在研究中发现,抑制外侧缰核谷氨酸传递,减轻慢性饮酒大鼠的痛觉过敏。总而言之,谷氨酸能神经元作为外侧缰核参与疼痛调控的潜在机制,为慢性疼痛治疗具体化奠定了基础。

2.2 单胺能神经元 外侧缰核是基底节和边缘系统的神经信息的单胺能神经元汇合点,接受来自中缝核团和蓝斑提供的5-羟色胺能和去甲肾上腺素能输入,以及腹侧被盖区(ventral tegmental area,VTA)的多巴胺能输入,同时也向中缝核团、PAG等区域发出投射信号。外侧缰核充当着多种神经递质系统的主要调节剂(如5-羟色胺、多巴胺能和去甲肾上腺素能等),作用于脑区各核团的神经递质系统,参与疼痛处理。总体而言,LHb与脑区之间的神经投射,释放不同的神经递质系统维持着一系列环路之间的联系。

2.2.1 5-羟色胺 在疼痛下行通路中,5-羟色胺能系统被广泛认为可调节疼痛感觉。外侧缰核-中缝背核通路中的兴奋性氨基酸参与调节纹状体5-HT释放;此外,氟西汀,一种选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂降低外侧缰核的新陈代谢,同时也可缓解躯体疼痛[19]。这说明镇痛药可能通过影响外侧缰核5-羟色胺能系统发挥其作用。有研究表明,在慢性疼痛模型中,通过光化学遗传法及电生理发现中缝背核至杏仁核的5-HT能-生长抑素能回路激活后, GluLHb神经元兴奋,而生长抑素神经元活动受突触前5-HT的调节,该回路可能在持续疼痛状态下维持稳定[20]。这一实验结果说明,在慢性疼痛中,GluLHb神经元活动可能是由5-HT 调控谷氨酸能输入的增加而兴奋。另一方面,如前所述,外侧缰核-中缝核团环路中的5-羟色胺能在疼痛中也发挥重要作用。5-羟色胺能系统在疼痛中的作用已经十分明确,探索外侧缰核通过其参与疼痛发生发展对疼痛的临床治疗具有重要意义。

2.2.2 多巴胺(dopamine,DA) 多巴胺参与机体的奖赏加工,也参与疼痛和止痛,而疼痛慢性化是一个奖励缺失的过程。奖赏信号输入会减弱外侧缰核神经元活动,增强DA神经元放电[21]。缰核与 VTA、黑质中的多巴胺能区域均有解剖上的连接,该结构可能在奖励相关信号中发挥作用,而镇痛可能是驱动这些奖赏活动的一个重要过程。另一方面,电刺激VTA和黑质除激活多巴胺能神经元外,还会抑制外侧缰核的痛激活神经元,刺激外侧缰核可迅速抑制中脑DA神经元的放电,多巴胺能激动剂可引起LHb神经元兴奋。有趣的是,外侧缰核神经元活动的阶段性下降可能伴随着多巴胺神经元对奖赏预测刺激的兴奋增加。这些研究从侧面说明,LHb神经元与DA神经元在奖赏-疼痛之间有相互作用,而两种神经元之间是否存在直接抑制关系还待进一步研究。

2.2.3 胆碱能和肾上腺素能神经元 胆碱能和肾上腺素能神经元在疼痛调制中的作用已被人们熟知,这两种神经元在外侧缰核中同样也存在。乙酰胆碱可以兴奋外侧缰核神经元从而发挥镇痛作用;另一方面,减少外侧缰核去甲肾释放可抗焦虑[22]。去甲肾在外侧缰核中的止痛作用一定程度上与降低焦虑等负面情绪相关。

2.3 痛觉相关神经元 王绍等人[23]首次发现外侧缰核内有大量的痛觉相关神经元(pain-activated neurons,PANs),包括痛兴奋神经元和痛抑制神经元。Benabid等人[24]检测结果表明,对于外周伤害性刺激,75%LHb神经元表现为兴奋,25%表现为放电抑制;提示被厌恶刺激兴奋的PANs可能是外侧缰核内参与编码负奖赏规则的主要神经元类型。此外,缓解痛感也可以被认为是一种奖励效果。近年越来越多的研究表明外侧缰核在痛觉调制发挥重要的作用,有赖于痛觉相关神经元的存在,然而,对于此类神经元的性质以及其是否隶属于外侧缰核其余神经元亚型,还需进一步研究。

阿片类药物是治疗急性剧烈疼痛和癌症疼痛最古老、有效的药物,外周阿片受体激活可以减轻疼痛和炎症,同时避免镇静、呼吸抑制等不良反应。缰核是阿片受体表达水平较高的大脑部位之一,其中μ受体密集分布于外侧缰核,缰核中阿片受体激动剂mRNA的高表达进一步证实了外侧缰核在疼痛中的作用[25]。有学者证明,μ阿片受体激动剂(mu opioid receptors,MORs)可以通过突触后超极化、抑制谷氨酸释放以及抑制突触后GABA释放3种机制来抑制LHb神经元活动,阻断从外侧缰核到PAG的下行伤害性信号传递,发挥镇痛作用[26]。其次,研究发现在外侧缰核内微量注射催产素(Oxytocin,OT)可显著升高大鼠的机械痛阈值, 其作用机制是OT可能在中枢水平通过与μ阿片受体结合参与LHb镇痛[27]。另一方面,酒精成瘾所致的痛觉过敏,可被阿片类药物逆转,其对LHb谷氨酸能输入进行双重调节以产生上述变化。但由于慢性疼痛多因素生物-心理-社会病因学的特征,长期使用阿片类药物的不良反应(主要是缺乏镇痛效果)较明显,导致阿片受体治疗慢性疼痛的效果还有待考量。而外侧缰核作为反奖赏中心,过度兴奋后会加重厌恶状态;相反,μ受体可通过抑制外侧缰核神经元激活,减轻厌恶状态。这些研究进一步证明外侧缰核已成为参与疼痛传递和调制的汇聚电路的关键节点,它可成为控制疼痛的理想靶标之一。除阿片受体外,降钙素、大麻素及甘丙肽等神经肽类物质可不同程度的增强外侧缰核各类神经元亚型活性,参与外侧缰核的镇痛。因此,深入研究外侧缰核神经元的特性及分类对于其疼痛调控机制具有重要意义。

4.1 外侧缰核与疼痛-抑郁共病 疼痛和抑郁经常是并存的,研究表明,30%～100%的慢性疼痛患者患有抑郁症,51.8%～59.1%的抑郁症患者也伴随有疼痛症状[28]。尤其是抑郁症状可能导致疼痛的持续时间和强度过长,这往往会造成疼痛-抑郁症状的恶性循环。自20世纪60年代以来,许多典型的抗抑郁药物一直被用于治疗慢性疼痛。情绪变化显然是患者难以忍受慢性疼痛的部分原因。Li等人[29]在抑郁大鼠模型基础上给予疼痛刺激,数据显示在疼痛组大鼠LHb中,大约73%的高放电神经元是痛激活神经元(PANs)。该研究证明,在疼痛-抑郁共同存在情况下,外侧缰核神经元处于过度激活状态。外侧缰核接受与疼痛刺激相关的许多脑区的投射,并将输出发送到抑郁调制区域;LHb的重要解剖位置及其对各种神经递质系统的调节表明,LHb与疼痛-抑郁共病状态密切相关。外侧缰核神经元在疼痛和抑郁的条件下都可被激活,而这些症状可以在抑制或破坏缰核后得到缓解,外侧缰核神经回路的复杂变化可能参与了疼痛-抑郁共病的发生。然而,其中的细胞和分子机制尚不清楚,这一领域的研究仍处于初级起步阶段,需要进一步探索。

4.2 外侧缰核与疼痛-焦虑共病 焦虑是由潜在威胁引起的一种由恐惧、紧张等情感交汇的复杂情绪反应,常伴随疼痛、应激产生。许多慢性疼痛患者患有精神障碍,焦虑不安疼痛时常伴发的情绪反应。外侧缰核对外界应激产生的情绪变化,取决于外侧缰核神经元对应激或情绪刺激的反应。Cui等人[30]发现在三叉神经痛模型中,抑制外侧缰核谷氨酸能神经元可以显著缓解长期神经病理性疼痛引起的焦虑样行为;在应激诱导的焦虑状态下,外侧缰核的体积和胶质细胞数量明显减少,而损毁外侧缰核可以阻断焦虑行为的发生,这种变化与5-HT和多巴胺能神经元有关。另外,杏仁核是机体调节焦虑情绪的重要核团之一,如前所述,外侧缰核的5-HT能神经元投射到杏仁核可能参与到其对疼痛-焦虑的调控,但其中对焦虑状态的调控还需进一步探索。

4.3 外侧缰核与疼痛相关他负面情绪 外侧缰核主要处理由厌恶刺激和压力引起的负面信息,例如奖赏负面情绪。奖赏过程是复杂的,既涉及奖赏敏感性,也涉及奖赏动机,但也会受到先前经验和与奖赏相关的认知的影响,例如学习和记忆、决策。抗奖赏涉及边缘结构(例如杏仁核、海马和缰核)的过度激活,导致大量应激性神经化学物质(如去甲肾上腺素、血管加压素等)释放,从而引起焦虑、抑郁,甚至疼痛等负面状态。Phelps等人[31]在神经损伤模型中发现,切断隐神经以后,大鼠既表现为痛觉超敏,同时也有学习奖赏障碍;加巴喷丁在止痛的同时,可以改善大鼠的这种奖赏障碍。疼痛的病理生理学在很大程度上与大脑回路中奖励、压力相关的神经元变化密切相关,支配感觉、情绪的神经回路功能和结构连接障碍决定了疼痛及相关情绪相互关联的独特生物特性。慢性疼痛可能通过类似的神经心理机制影响情绪,当长期处于这种负面状态时,会导致疼痛顽固化。随着对疼痛与情绪的了解深入,以此为突破口开发新的止痛药或成为临床上疼痛治疗的新期许。

过去的研究发现,外侧缰核参与许多与疼痛加工有关的行为功能(如奖赏行为、厌恶情绪等),而疼痛的情绪成分可以通过外侧缰核与疼痛调节系统相互作用;鉴于外侧缰核对慢性疼痛包括成瘾和抑郁症的特异性,外侧缰核可能在慢性疼痛状态中发挥重要作用。近年来,评估外侧缰核在慢性疼痛模型中的镇痛作用成为研究热点,因为它在疼痛和镇痛中起着综合作用,但少有临床研究聚焦于该结构的药物研究。然而,外侧缰核对于人类慢性疼痛中的具体作用机制以及其在疼痛-情绪中扮演的角色仍待探索。因此,以外侧缰核为新的治疗靶点很可能为慢性疼痛的调控机制提供一个潜在的研究方向。

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