侯颖，令狐莲洁 综述 刘模荣 审校
遵义医科大学附属医院消化内科，贵州 遵义 563000
炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一种以慢性和非特异性为特征的自身免疫性疾病，其发病机制尚不清楚，但大量研究表明其发病与遗传因素、肠道菌群、肠黏膜免疫调节异常和环境因素等有关，是一种可以通过削弱肠道屏障(如化学屏障，物理屏障等)，从而导致肠道黏膜局部免疫过度激活而引发的疾病；
大量免疫炎性细胞(主要包括T 淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞、树突细胞和中性粒细胞等)浸润到肠黏膜固有层，在肠黏膜局部主动分泌细胞因子，包括促炎细胞因子[肿瘤坏死因子-α(TNF-α)白细胞介 素-12 (IL-12)、IL-23、IL-27、IL-17、IL-6、IL-1、IL-17、IL-22 等]和抗炎细胞因子[转化生长因子β(TGF-β)、IL-10、IL-2、IL-35]等；
两者之间动态失衡是导致肠黏膜损伤的关键环节。
1.1 TNF-αTNF-α是一种众所周知的促炎细胞因子，在各种细胞事件中起重要作用，包括细胞增殖、分化和细胞死亡，在炎症和肿瘤的发生发展中起到一定的作用[1]。在炎症性疾病中，TNF-α的主要来源是单核细胞/巨噬细胞，其他细胞如肥大细胞、T和B淋巴细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞等也可以分泌少量TNF-α。TNF-α除了能够在体内引起某些肿瘤组织的出血性坏死以及体外直接杀伤某些肿瘤细胞,具有其他许多生物学活性，它能够通过诱导中性粒细胞的聚集，调节中性粒细胞和巨噬细胞的增生、成熟和活化，并促进其黏附、游走和脱颗粒，进而刺激单核细胞、血管内皮细胞等产生细胞因子从而产生级联反应，最终导致肠道的炎症损伤[2]。值得注意的是，TNF-α介导的促炎转录因子NF-kB是炎症程序的中心激活剂之一，它可上调与肿瘤细胞存活、增殖、侵袭、血管生成和转移相关的基因表达，其与炎症性肠病癌变可能有潜在联系。目前，临床上也根据这一研究结论，广泛运用了抗TNF-α类药物用于治疗重度IBD，英夫利昔等生物制剂[3]不仅对IBD肠道反应起到了较好的作用，同时在国内外的一些病例报道中可以看出该类药物对于IBD患者的肠外表现也起到了非常积极的效果。
1.2 IL-12 细胞因子家族 IL-12 细胞因子家族(IL-12 Cytokine family)主要由树突状细胞(DC)、巨噬细胞、中性粒细胞和人B淋巴细胞分泌；
该细胞因子家族包含四种细胞因子，分别是IL-12、IL-23、IL-27 和IL-35，每个成员由一个螺旋α亚单位(p35、p19 和p28)和一个β亚单位(p40 和EBI3)组成[4]，IL-12 由p35 和p40 组 成，IL-23 由p19 和p40 组 成，IL-27 由p28 和EBI3 组成，IL-35 含有p35 和EBI3；
IL-12 细胞因子家族与其相应受体的结合将激活JAK/STAT 信号通路，导致介导生物活性的靶基因转录，已经成为宿主免疫的重要调节因子。
1.2.1 IL-12、IL-23 IL-12 由4 个α螺旋组成，由2 种IL-12A(P35)和IL-12B (P40)两种独立基因编码形成；
它可以诱导IFN-γ的产生，有利于Th1的分化，并在先天免疫和获得性免疫之间形成联系；
研究表明，IL-12在CD患者的胃黏膜、固有层单核细胞和巨噬细胞中过量产生，从CD的炎症损伤中分离出的巨噬细胞在体外产生更多的IL-12[5]。IL-23 是由IL-12P40 和IL-23P19亚基共同组成的异源二聚体细胞因子，其中P40 亚基是IL-23 与IL-12 共用的，IL-23 在稳定Th17增殖中起重要作用。研究表明，IL-23在CD的发病机中起着促炎作用，主要表现在CD患者的结肠IL-23水平升高，CD 患者肠系膜淋巴结的髓样树突状细胞分泌高水平的IL-23，此外CD 患者IL-23R 的表达在肠黏膜固有层中上调，IL-23R 的上调表达与干扰素-γ(interferon-γ，IFN-γ)相关[6]。Yen 等[7]使用IL-10 敲除小鼠(一种自发的IBD 模型)，并表明IL-23p19 缺乏可抑制结肠炎的发展，IL-23 可通过IL-17 和IL-6 依赖性机制加速结肠炎的发作并促进炎症。基于上述理论，靶向IL-12/IL-23p40 位点的药物已在临床前研究和临床试验中被广泛证实可以改善肠道炎症，一旦药物与该位点结合，则将使IL-12、IL-23失效，目前临床上所应用的布雷奴单抗(briakinumab)及乌司奴单抗(ustekinumab)就是一种抗IL-12/IL-23p40 的人单克隆抗体，且对肿瘤坏死因子拮抗剂难治性中重度CD 患者中起到了显著的临床反应和缓解。
1.2.2 IL-27 IL-27 由EB13 (Epstein-Barr 病 毒诱导基因3)蛋白和P28 亚基组成，也称IL-30 ，IL-27调节先天和适应性免疫反应，包括激活先天性免疫细胞(如巨噬细胞)，促进Th1和Treg细胞分化，抑制Th2、Th17和Treg细胞的分化。目前已经发现IL-27与IBD的发病存在相关性，多项研究表明白IL-27 基因多态性和突变与IBD风险相关，活动性UC或活动性CD患者的局部结肠组织中IL-27 基因表达水平增加；
相关实验研究表明口服重组IL-2 乳酸杆菌或皮下注射IL-12 均可改善结肠炎模型中的小鼠结肠炎，包括提高存活率、降低临床评分和病理评分、减少促炎细胞因子和增加抗炎性细胞因子的分泌，与野生型对照组相比，经DSS 诱导后的IBD 小鼠模型，IL-27R(-)小鼠表现出更严重的炎症表现，这些研究证实了IL-27 在IBD的保护作用[8]。
1.3 IL-6 IL-6 主要由受刺激的单核细胞、巨噬细胞、T 淋巴细胞和B 淋巴细胞产生，值得注意的是，固有层巨噬细胞和CD4+T细胞在实验性结肠炎和IBD患者中产生大量的IL-6，当前研究已表明IL-6表达的升高与结直肠腺瘤发生的风险增加有关[9]。IL-6与可溶性IL-6 受体(sIL-6R)结合并形成IL-6-sIL-6R复合物，该复合物通过gp130 表面分子结合激活肠道靶细胞，可防止其肠道细胞凋亡并激活STAT3，该物质是一种主要致癌转录因子[10]。此外，IL-6 还可通过触发多个靶细胞，如抗原呈递细胞和T细胞，发挥促炎功能，有实验表明，用单克隆抗体阻断IL-6 信号被证明能有效抑制小鼠模型中的慢性肠道炎症，抑制结肠炎活性与抑制STAT3 激活、诱导T细胞凋亡和降低促炎细胞因子水平如IFN、TNF、IL-1[11]。这些结果都表明IL-6 在炎症发生发展过程起到了促进作用，且与IBD的癌变密切相关。
1.4 IL-1 在活动期IBD患者的肠黏膜中，固有层树突状细胞(DC)和巨噬细胞在对共生微生物群或TLR信号的存在作出反应而被激活后，分泌大量的促炎细胞因子，如IL-1 和IL-18[9]。IL-1 细胞因子的合成和释放是一个严密调节的过程，主要受起始mRNA和转录因子NF-κB 影响，IL-1 又以IL-1a 和IL-1b 为代表，它们通过IL-1R 发出信号，肠上皮细胞能产生IL-1Ra (IL-1 受体拮抗剂)，其功能是通过与靶细胞IL-1受体结合来抑制IL-1促炎作用，并竞争性地抵消IL-1 的作用；
随着活动度的增加，可以看到IL-1Ra/IL-1比率降低，这两个比率之间的不平衡表明IL-1Ra缺乏可能有助于IBD的发生发展[12]。在后续研究中表明，IL-1 家族成员具有依赖于疾病阶段的多效性功能，在IBD 中，IL-1 表达的升高可能是结肠巨噬细胞刺激的结果，该刺激作用可激活IL-1 转换酶，将成熟的IL-1b 释放到结肠黏膜中；
此外3SIGIRR/TLR8 是IL-1R 信号的负调节因子，敲除该基因可表现出肠道炎症加重，这些发现表明IL-1在结肠炎症的启动中具有显著的作用[13-14]。
1.5 IL-17 IL-17 是一种连接获得性和先天性免疫系统的细胞因子，IL-17由Th17细胞产生，并由转录因子维A酸受体相关孤立受体(ROR)γt控制，IL-17细胞因子家族包含6 个成员，IL-17A，IL-17B，IL-17C，IL-17D，IL-17E 和IL-17F[15]。
在小鼠中，原始T 细胞在TGF-β和IL-6 的作用下分化为产生IL-17A 细胞因子的Th17 细胞，TGF-β和IL-6 促进(ROR)γt 和RORα的表达，这两种转录因子对TH17的分化有着重要的作用，相比之下，独立存在的IL-6可以驱动Th17 细胞分泌IL-22 细胞因子，IL-23 和STAT3 是Th17 细胞反应的扩增和维持所必需的[16]。IL-17A 和IL-17F已被证明在IBD 患者的组织活检中升高，Leppkes 等[17]发现IL-17A 和IL-17F 在IBD 炎症发生发展过程中起到了正向作用，IL-17A 和IL-17F缺乏可显著降低炎症的严重程度。
1.6 IL-22 IL-22 是IL-10 细胞因子家族成员之一，其受体是由IL-22R1 和IL-10R2 组成的异源二聚体，其可通过增强辅助性T 淋巴细胞的增殖分化从而在免疫调节中发挥抗炎作用[9]。根据相关研究证明，IL-22 能够促进Stat3 的磷酸化，诱导了抗菌肽Reg3y 等表达和分泌，在肠上皮细胞的局部炎症中发挥着抗炎作用，然而过多的IL-22 会导致干细胞自我更新能力的下降，从而干扰肠黏膜的修复[18]。
2.1 转化生长因子β(TGF-β) TGF-β是一种多功能细胞因子，其由成纤维细胞分泌，主要参与了肠道的免疫调节；
TGF-β主要通过抑制NK 细胞和CD8+CTL，阻断细胞毒性程序关键蛋白(如穿孔素，颗粒酶和细胞毒素等)发挥免疫调节作用，此外TGF-β还可上调Treg 细胞和Th17 细胞的增殖分化，而Treg 细胞可抑制B细胞增殖和IgA分泌，抑制IL-33的产生以及增强肠道上皮紧密连接，从而发挥着抗炎的作用[19]。值得注意的是，虽然TGF-β既可以促进Treg 细胞分化，也可以诱导Th17 细胞合成。辅助性T 淋巴细胞是一种重要的免疫细胞，其可以分泌大量促炎细胞因子，如IL-22、TNF-α、IL-6、IL-13 等。故TGF-β看似在免疫调节中存在矛盾性，但实际上TGF-β需要在促炎因子IL-6 大量存在的情况下才会使Th17 细胞表型进一步增殖分化。
2.2 IL-10 IL-10 细胞因子家族主要包括IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-24、IL-26、IL-28 等细胞因子，虽然它们同属于一个细胞家族，但是其生物学功能却各有不同[20]。由于当前对除IL-10 以外的家族细胞因子研究较少，无法通过参考相应文献对其结构及功能进行总结。IL-10是作用于免疫细胞和上皮细胞最有效的免疫抑制因子，IL-10 作为抗炎细胞因子，在体内具有重要的作用，IL-10 由各种免疫细胞释放，如T细胞、B细胞、中性粒细胞和巨噬细胞，其主要通过抑制TNF-α的释放发挥抗炎作用[21]。临床研究中显示IBD 患者血清中IL-10 水平显著下降，与非炎症相比，急性CD患者CD20+/IL-10免疫活性细胞明显升高。目前的一些研究表明，IL-10 在IBD 预防和缓解肠道炎症中起着关键作用，目前治疗IBD的生物制剂之一安吉优便是作用于该靶点[22]。
2.3 IL-2 IL-2 主要由CD4+Th1 细胞分泌，其可通过与对应受体相结合发挥免疫调节功能。在当前关于IBD的动物研究中可以看到IL-12较为矛盾之处：首先IL-2 可诱导CD4+Treg细胞的分化，进一步促进抗炎炎症因子(如TGF-β、IL-10)的释放，但相关实验数据又可看到IL-2 可促进CD4+Th1 细胞的增殖分化，进而激活CTL 细胞、NK 细胞及B 淋巴细胞等，加强肠道甚至全身的炎症反应[23]。但在宋瑞花等[24]的研究中显示，IL-2 在IBD 中的作用前者明显强于后者，因此可以初步认定IL-2 在IBD 中起到了抑制炎症发生发展的作用。
2.4 IL-35 IL-35 是新鉴定的IL-12 家族的一员，由IL-12α链和IL-27β链组成，虽然其属于促炎细胞因子IL-12 家族，但目前发现该细胞因子在免疫调节中发挥着抗炎作用；
该细胞因子对不同的T细胞亚群由选择性活性，它可诱导Treg 细胞群体的增殖，降低Th17 细胞群的活性[9]。多项研究证明IL-35 在IBD的重要调节作用，主要表现在血清中的IL-35 水平显著降低，但在局部结肠组织中升高，并且在活动期IBD患者中发现过多分泌IL-35 的肠黏膜；
在T 细胞依赖性小鼠结肠炎模型中，与IL-27p28/小鼠(仅缺乏IL-27)相比，EBI3 小鼠(缺乏IL-27 和IL-35)出现较早发生和更为严重的肠道炎症，而重组IL-35 治疗显著限制了结肠炎的发展，并降低了Th1和Th17细胞标记物的水平[25]。这些结果表明IL-35 可能是IBD 的重要调节因子，具有靶向治疗IBD的潜力。
随着医疗的进展，IBD 在中国乃至全球范围内的发病率不断升高，该病也引起越来越多的重视。虽然其发病机制目前尚不清楚，但可以肯定的是在IBD的发病机制中，炎性细胞因子起到了举足轻重的作用；
细胞因子可以分为促炎性细胞因子(TNF-α、IL-12、IL-23、IL-27、IL-17、IL-6、IL-1、IL-17、IL-22 等)和抗炎细胞因子(TGF-β、IL-10、IL-2、IL-35 等)两大类，在健康人中这两类细胞因子之间相互作用，达到一个动态平衡，大量研究发现IBD在发病中促炎性细胞因子的大量释放，而抗炎性细胞因子活性受到抑制，进而引起在肠道局部甚至发展至全身的炎症表现，其具体机制已在上述部分详细讲述。目前，IBD 的细胞因子靶向疗法(如英夫利昔单抗、安吉优单抗、乌司奴单抗等)已经彻底颠覆了传统的5-氨基水杨酸、激素等治疗方法，相比传统治疗，前者无论在控制症状、延长无复发时间甚至是黏膜愈合方面都起到非常巨大的进步。这篇综述总结了当前大量国内外关于细胞因子与炎症性肠病相关的临床及基础研究，以期为炎症性肠病的治疗提供潜在的靶点。
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