中西医结合治疗对脾胃虚弱证糖尿病胃轻瘫患者胃动力及肠道菌群分布的影响

鹿晓君，高 莉

(陕西省咸阳市中心医院，陕西 咸阳 712000)

胃轻瘫是糖尿病发生率最高的消化道并发症，在糖尿病患者中的发病率高达50%[1]。糖尿病胃轻瘫(diabetic gastroparesis，DGP)不仅影响患者的消化系统功能，同时会对患者的其他系统及器官产生影响，如血糖控制不良、心血管疾病、高血压和视网膜病变风险增加等[2]。因此，DGP不仅是糖尿病患者病情控制不佳的标志，也是未来预后不良的重要因素。目前针对DGP的治疗仍以促进胃动力、胃电刺激以及内镜治疗等对症治疗为主，但长期疗效不佳，影响患者生活质量[3]。中医药学治疗DGP具有丰富的理论基础，能够通过多靶点调节患者的胃肠功能，与西药联合应用时能够提高疗效并且降低西药的不良反应[4]。本研究应用中西医结合治疗脾胃虚弱证DGP取得了良好的临床疗效，现报道如下。

1.1 一般资料选取2019年3月至2021年10月于我院就诊的DGP患者90例。纳入标准：①符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》中2型糖尿病(T2DM)的诊断标准[5]；
符合DGP诊断标准[6，7]；
符合《中药新药临床研究指导原则(试行)》中脾胃虚弱辨证[8]；
②年龄18～70岁；
③近2周未服用过任何胃肠动力药物治疗。排除标准：①患有消化道肿瘤或既往有胃肠道手术史者；
②胃肠道出血、梗阻、穿孔风险或对多潘立酮过敏者；
③严重的心肺疾病、肝肾功能明显异常、严重血液系统疾病；
④患有精神系统疾病，不能配合治疗及检查者；
⑤妊娠及哺乳期妇女。随机数字表法分为观察组和对照组各45例。观察组中男15例，女30例；
年龄50～70岁[(54.3±8.8)岁]；
糖尿病病程2～17年[(9.1±2.9)年]；
对照组中男14例，女31例；
年龄46～70岁[(52.8±9.3岁)；
糖尿病病程2～16年[(9.3±2.5)年]。两组患者在性别、年龄、病程及合并疾病等方面比较，差异无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。本研究经咸阳市中心医院医学伦理委员会审核通过，所有患者或家属对研究方案及风险知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1治疗方案 对照组给予多潘立酮片(生产厂家：华东医药博华制药有限公司，国药准字：H20093043)，每次10 mg，每天3次，三餐前口服，连续服用4周。观察组在对照组的基础上给予针灸联合曲麦枳术丸治疗，曲麦枳术丸(生产厂家：北京同仁堂制药有限公司，国药准字：Z11020837)6g，每日2次，餐前半小时服用。针灸治疗：针刺取中脘、关元、气海、天枢(双侧)、上巨虚(双侧)、足三里(双侧)，操作方法：患者取仰卧位，选用0.35 mm×50 mm一次性不锈钢毫针，穴位局部皮肤常规消毒，直刺10～15 mm，得气后行捻转补法，留针30分钟，每10分钟行针1次。艾灸取胰俞(双侧)、脾俞(双侧)、肾俞(双侧)，操作方法：患者取俯卧位，暴露施灸部位，将姜片置于穴位上，取直径1cm，高1cm圆柱形艾炷，置于姜片上，点燃艾炷，直至艾炷燃尽，每个穴位灸2壮。患者针灸治疗均为隔日1次，连续治疗4周。分别于治疗前及治疗结束后对患者进行血、尿、粪常规检测，肝、肾功能检测以评估治疗方案的安全性，同时检测患者治疗前及治疗结束后的空腹及餐前餐后血糖水平，评价治疗方案对血糖的影响。

1.2.2体表胃电图检测 所有患者于治疗前及治疗结束后第2日进行体表胃电图检测。患者空腹取仰卧位，根据胃的体表投影，设置体表电极，采集第一次胃电图，然后令患者进食标准餐，标准餐每份中包括面包50 g、火腿肠50 g、纯净水400 ml，要求患者在5分钟内吃完，所由食物由研究组统一购买，每一种食物由同一厂家生产。为了避免体表电极的位置发生变化，所有患者进食时需保持仰卧位体位；
于进食的吞咽动作全部结束5分钟之后进行餐后胃电图采集，观察胃电图波形主频率，依据胃电节律的离散性计算胃肠电节律紊乱百分比，每次胃电图采集时间均≥10分钟。胃电图采集及分析人员均有专职技师进行。

1.2.3肠道菌群检测 所有患者于治疗前及治疗结束后取新鲜粪便1g置入无菌标本杯内，于-80 ℃冰箱保存。所有标本采集结束后应用TIANamp Bacteria DNA试剂盒提取粪便标本中的细菌基因组DNA。应用16S rDNA 扩增子测序技术对标本进行双末端测序检测，根据测序结果的一致性将结果序列聚类成为OTUs，之后依据Silva132数据库中的资料进行物种注释。最终根据物种注释的结果信息，计算出患者肠道菌群的分布结构和多样性，同时进行组间对比。

1.3 疗效评估①中医证候疗效[8]：于治疗前后进行中医证候评分：脾气虚证的临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%为治愈；
脾气虚证的临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%为显效；
脾气虚证的临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%为有效；
脾气虚证的临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%为无效。中医证候赋分标准：主症：食少纳呆，体倦乏力，食后腹胀，大便异常，按无、轻、中、重分别计0、2、4、6分。次症：神疲懒言，口淡不渴，腹痛绵绵，恶心呕吐，脘闷，肠鸣，面色萎黄，排便无力按无、轻、中、重分别计0、1、2、3分；
舌质淡，舌体胖/齿痕，苔薄白，脉细弱按无、轻、中、重分别计0、2、4、6分。② 胃轻瘫症状严重指数表(gastroparesis cardinal symptom index，GCSI)[9]：由患者根据自己的感受将症状分为无、非常轻微、轻微、中等、严重、非常严重6级水平, 分别评以0、1、2、3、4、5分, 分数越高则表示胃轻瘫程度越严重。分别于治疗前及治疗后对患者进行GCSI评分测定。

1.4 统计学方法所有资料均采用SPSS 20.0统计软件进行统计分析。计数资料用例(%)表示，采用χ2检验；
符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，采用独立样本t检验；
不符合正态分布资料采用四分位数M(P25，P75)表示，采用非参数检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2.1 两组临床疗效对比观察组有效率显著优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组中医证候疗效对比[n/(%)]

2.2 两组GCSI评分比较两组患者治疗后GCSI总分显著降低(P<0.05)，观察组治疗后餐后胀满/早饱、腹胀评分均显著优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组GCSI评分比较 (分)

2.3 两组胃电图结果比较两组患者治疗前胃电图波形主频率及胃肠电节律紊乱百分比比较，差异统计学意义(P>0.05)，观察组治疗后胃电图波形主频率及胃肠电节律紊乱百分比均显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组胃电图结果比较

2.4 两组肠道菌群复杂度比较两组患者治疗前肠道菌群丰度指数、肠道菌群多样性指数比较，差异无统计学意义(P>0.05)，观察组治疗后肠道菌群丰度指数、肠道菌群多样性指数显著升高(P<0.05)。见表4。

表4 两组肠道菌群复杂度比较

2.5 两组肠道菌群结构比较两组患者肠道菌群中相对分布丰度门水平前10的分别为厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、放线菌门、梭杆菌门、不能确定的细菌、广古生菌门、软壁菌门、疣微菌门、其他。观察组治疗后厚壁菌门、变形菌门、放线菌门的水平显著高于本组治疗前及对照组治疗后(P<0.05)。属分类水平中相对分布丰度门水平前10的分别为拟杆菌属、肠杆菌属、普雷沃菌属、双歧杆菌属、瘤胃球菌属、乳杆菌属、小杆菌属、布劳特氏菌属、链球菌属、其他。观察组治疗后拟杆菌属水平显著高于本组治疗前(P<0.05)，双歧杆菌属水平显著高于本组治疗前及对照组治疗后(P<0.05)。见表5、6，图1。

图1 肠道菌群分布比较 a：门水平；
b：
属水平

表5 两组肠道菌群分布门水平比较 (%)

表6 两组肠道菌群分布属水平比较 (%)

2.6 不良反应两组患者治疗后的血、尿、粪常规检测及肝、肾功能检测均较治疗前无异常改变，治疗过程中及治疗后均未出现不良反应。两组患者治疗后的空腹及餐前餐后血糖水平稳定，未见异常波动。

中医学没有DGP的诊断，依据临床表现应归属于“痞满”“呕吐”“胃痛”等范畴[10]。国医大师吕仁和明确提出DGP的病性为本虚标实，本为脾胃虚弱，标为饮食积滞[11]。临床证候调查结果也证实：DGP病因为正虚邪犯，基本病机是脾胃功能失调，病位在脾胃，病性为虚实夹杂，本虚标实，脾虚为本，食积为标[12]。因此，对于DGP的治疗应以健脾和胃、行气消食为基本治法。文献研究结果显示：与西药促胃动力剂比较，健脾类中药在治疗DGP的临床疗效方面更有优势，同时能够显著缩短胃排空时间，减少复发率[13]。曲麦枳术丸由白术、陈皮、桔梗、枳实、枳壳、山楂、麦芽、六神曲组成，方中白术为健脾之要药，《医学启源》有言：白术“和中益气，温中，去脾胃中湿，除胃热，强脾胃，进饮食，和胃”；
陈皮健脾燥湿，桔梗能助脾气上升，枳实、枳壳理气助胃气下降，山楂、麦芽、六神曲专司消食和胃。诸药合用，取健脾和中、理气消食之效，使脾气健运、食滞消导、气机调畅，脾胃安和。本研究结果显示：与对照组比较，观察组临床疗效、GCSI评分、胃电图及肠道菌群调节等方面均具有显著优势。

针灸具有调节机体的神经功能，改善糖尿病自主神经病变，调节消化道激素水平的变化，调节胃肠平滑肌运动，从而提高消化道动力，调节胃肠功能障碍，提高胃排空率等作用，从而对DGP起到较好的治疗作用[14]。本研究选择针刺与隔物灸并用，以健脾和胃、行气消食为基本思路，针刺选中脘、天枢、关元、气海、上巨虚、足三里以理气健脾、培元扶正，隔姜灸选择胰俞、脾俞、肾俞以温中和胃，补益脾肾，针灸并用，标本兼顾。结果显示中西医结合治疗能够显著提高临床疗效，改善患者消化道症状，调整患者胃电图的波形主频率及胃肠电节律紊乱百分比。其机制可能与针刺调节神经递质平衡、促进神经营养因子分泌、改善胃动力等作用有关[15]。临床观察也证实：针刺联合艾灸治疗脾胃气虚型糖尿病性胃轻瘫患者可有效缓解相关消化道症状，降低血糖和胃肠激素分泌水平，改变患者的胃电图表现，提升胃动力[16，17]。

肠道菌群参与了人体饮食物消化吸收的全过程，为机体提供了多种必须的酶类，同时参与了药物及其他外来化合物的代谢过程[18，19]。DGP患者由于消化道排空时间延长，导致肠道菌群失调，而菌群失调又加重了患者的胃肠道消化功能异常，导致胃排空时间进一步延长，形成恶性循环。研究显示[20～22]：DGP患者的肠道内益生菌如拟杆菌、双歧杆菌、肠球菌、乳酸杆菌和普沃雷氏菌显著下降，而致病菌如肠杆菌、伯克氏菌科明显上升。调整肠道菌群分布，能够有效改善患者的消化道动力，促进胃肠蠕动[23]。但目前临床应用于DGP治疗的消化道动力药物均无法对患者的肠道菌群结构产生显著影响，大环内酯类胃动素激动剂还会导致患者出现肠道菌群失调，使DGP的治疗陷入困境[24]。

中西医结合治疗DGP具有多靶点综合干预的优势[25]，能够调节患者的消化道神经功能、胃肠道激素分泌水平、Cajal间质细胞凋亡及胃肠道平滑肌的运动功能[4]。本研究结果显示：中西医结合治疗能够调整DGP患者肠道菌群结构，提升厚壁菌门、变形菌门、放线菌门的水平，并显著提升拟杆菌属及双歧杆菌属等肠道益生菌的水平，进而改善患者的消化道症状，促进胃排空，临床疗效显著优于中医治疗组及对照组。其作用机制可能与中西医结合治疗能够使两种治疗手段产生协同增效的作用，从而更好的调节DGP患者的肠道菌群分布，提升肠道益生菌的数量，调整肠道菌群次生代谢产物及功能分子的种类和含量发生改变有关[26]。

综上，应用中西医结合治疗DGP能够显著减轻患者的消化道症状，促进胃排空，调节肠道菌群结构，提高临床疗效，且具有良好的安全性。但本次研究仅开展单中心小样本研究，还需要多中心大样本的研究数据支持。

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