急性髓系白血病患儿初次诱导化疗中血流感染的临床分析

郑海玉

血流感染是急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)患儿化疗后的严重并发症[1-3],其发生率占10%～25%。血流感染的发生对AML患儿的预后有较大影响，目前大量研究显示，成人AML化疗后血流感染主要以革兰阴性菌(G-菌)最为常见，近年来，根据危险度分层、病原菌类型和治疗反应等选择抗菌药物已较为明确[4-6]。但对于AML患儿血流感染病原菌特点、抗菌药物选择以及预后等报道较少，且不同地区有较大的不同。为此，为更好地了解儿童AML化疗后血流感染的流行病学的特点，现对我院初次诊断为AML患儿172例的临床资料进行分析，现将病原菌、药敏、危险因素等报告如下。

1.1 临床资料

选取2015年5月至2020年11月在我院儿童血液肿瘤中心诊断为AML患儿172例为研究对象。纳入标准：①年龄1～14岁，男女均可；
②符合2016世界卫生组织AML诊断标准；
③首次诊断入院治疗者；
④家属对本研究知情同意。排除标准：①急性早幼粒细胞白血病患儿；
②伴有唐氏综合征患儿；
③非初次化疗的患儿。

1.2 方法

采用回顾性分析法，对符合纳入排除标准的172例患儿的年龄、性别、初诊白细胞计数、化疗前抗菌药物应用及血液感染危险因素等情况进行分析。收集确诊血流感染患儿的临床资料。

1.3 血流感染的定义

中性粒细胞缺乏伴发热(febrile neutropenia，FN)：中性粒细胞绝对计数(absolute neutrophil count，ANC)<0.5×109/L或预计ANC在接下来的48 h内降至<0.5×109/L，同时单次腋温>38.3 ℃或持续1 h腋温>38.0 ℃[7-8]。

血流感染：在第1次应用静脉抗菌药物前，至少采集2份血液培养标本(需氧、厌氧或真菌)。血培养采用BD-BACTEC自动检测系统。血流感染的确定基于2份阳性的血培养经鉴定为同一种病原菌。凝固酶阴性葡萄球菌(CoNS)的鉴定除了2份相同血培养外，患儿需伴有明显的细菌感染迹象[9]。严重的中性粒细胞缺乏：持续性中性粒细胞缺乏>7 d或ANC<0.1×109/L。

1.4 抗感染治疗

对于FN患儿参考美国传染病学会(IDSA)指南[10]。所有患儿均在中性粒细胞缺乏期应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)[11]治疗。

1.5 观察指标

比较不同临床特征患儿血流感染情况，包括病原体、耐药情况、中性粒细胞缺乏等情况，分析血流感染的危险因素。

1.6 统计学处理

2.1 患儿基本资料比较

本研究共172例AML患儿，其中男性100例，女性72例，年龄1～14岁，平均年龄(7.39±2.43)岁。诱导化疗中合并FN者168例，占97.67%。置入PICC者163例，占94.76%。所有患儿均采用CAMS-2009 方案中的MAE方案(依托泊苷+米托蒽醌+阿糖胞苷)诱导治疗。26例患儿发生了血流感染，占15.12%，其中2例发生了2次不同病原菌的血流感染，其余均为一次性血流感染。26例血流感染患儿男性14例，女性12例，年龄1～14岁，平均年龄(7.03±2.19)岁。

2.2 病原学分析

26例血流感染病原微生物构成见表1。

表1 血流感染病原微生物构成

2.3 抗菌药物敏感性分析

在革兰阳性球菌中，7例CoNS菌株中有5例对甲氧西林耐药。在革兰阴性杆菌中，3例为碳青霉烯类耐药菌，包括耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌、耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌和耐碳青霉烯类睾丸酮单胞菌各1例。4例大肠杆菌中有1 例产超广谱β-内酰胺酶阳性。

2.4 血流感染患儿死亡情况分析

26例患儿中有7例死亡，死亡率占26.92%。本组患儿血流感染相关病死率为4.07%。7例中3例患儿的致死病原为革兰阴性杆菌(其中碳青霉烯耐药菌株和嗜麦芽窄食单胞菌各1例)，2例为真菌血症，2例患儿各发生了2次不同病原的血流感染。

2.5 不同临床特征AML患儿血流感染情况

AML患儿血流感染与中性粒细胞缺乏有关，与其他临床特征没有明显的相关性，见表2。严重中性粒细胞缺乏患者血流感染发生率高于未发生严重中性粒细胞缺乏患者。

表2 不同临床特征AML患儿血流感染情况(例，%)

2.6 AML患儿血流感染的多因素分析

AML患儿置入PICC及伴有严重的中性粒细胞缺乏是血流感染发生的危险因素。见表3。

表3 AML患儿血流感染的多因素分析

血流感染严重影响AML患儿预后，是导致患儿死亡的重要危险因素，为此，寻找血流感染的危险因素，对于防治血流感染，降低患儿死亡具有重要意义[12-13]。本研究结果显示，对AML患儿临床特征的分析结果显示，发生合并严重中性粒细胞缺乏的患儿血流感染发生率上升，表示在患儿有置入PICC及伴有严重的中性粒细胞缺乏时应高度关注是否有血流感染发生的可能，并采取有效措施预防。

近年来革兰阴性杆菌在中性粒细胞减少肿瘤患者中上升明显，速度很快，但本研究中革兰阳性球菌仍然是血流感染的主要病原，但差异无统计学意义，分析原因可能包括：①目前FN的治疗主要以抗感染为主，抗感染治疗主要选择革兰阴性杆菌为靶点；
②PICC的普遍应用[14]；
③化疗相关黏膜炎发生率较高。CoNS在本研究病原谱中占比最多，而以往研究结果显示，发病率跨度差异较大，为2%～42%[15]，分析可能是CoNS在正常皮肤上定植，想要与污染进行有效鉴别难度加大。本研究也证实了无论患儿是否伴有耐药性，CoNS导致的血流感染预后良好。耐药性结果发现，革兰阴性杆菌存在明显的耐药性，碳青霉烯类耐药菌感染率非常高，可很快就发展成多器官功能衰竭，增加患者死亡率。以往的研究报道显示，耐药革兰阴性菌引起的血流感染康复效果极差[16]。本研究检测还发现，存在2例嗜麦芽窄食单胞菌感染，分析原因可能是极高的PICC使用率和碳青霉烯类抗菌药物的广泛使用。而在革兰阳性菌中，耐药趋势相对比较缓和。耐药性是导致血流感染相关死亡的重要危险因素，本研究中大多数死亡患儿均是由耐碳青霉烯类革兰阴性菌血症、多重菌血症和真菌血症诱发。

综上所述，AML患儿首次诱导治疗中存在血流感染风险的主要因素为置入PICC及伴有严重的中性粒细胞缺乏，而对于血流感染低危患儿，可考虑降低化疗前后碳青霉烯类药物的使用，减轻耐药性；
而对于经验性抗感染未取得很好疗效的患儿，考虑早期加入覆盖革兰阳性球菌的抗生素药物联合应用。但本研究也存在局限性，样本量偏少，风险因素分析存在偏差等。

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