卡瑞利珠单抗引起肾上腺皮质功能减退1例

郭紫云，陈子颖，陈立伟（天津中医药大学第一附属医院，国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300380）

随着免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICPis）临床疗效不断被肯定，越来越多的ICPis被研发并应用于临床，同时免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAEs）也被临床医师所关注。irAEs涉及多个器官，内分泌腺体常被累及，如垂体、甲状腺、胰腺、肾上腺[1]，国外文献中最常报道的是垂体炎及甲状腺功能障碍，肾上腺及胰腺功能障碍罕见[2-3]。目前，国产ICPis相关内分泌毒性报道较少，本文通过对1例卡瑞利珠单抗使用后出现的肾上腺皮质功能减退的病例进行分析讨论，以供临床医师参考，提高患者用药安全。

患者，女，65岁，2021年10月6日发现胆囊占位性病变，10月11日行腹腔镜下胆囊根治术，行联合肝S4b、S5段胆囊癌根治切除+8、12、13组淋巴结清扫，术后病理回报示：胆囊低分化腺癌，癌侵袭囊壁全层，淋巴结未见转移。10月21日部分肝+淋巴结病理：① 肝脏未见癌组织；
② 送检第13组淋巴结未见癌转移（0/2）；
③ 送检第8组、第12组淋巴结检材示纤维、血管及脂肪组织，未见转移。2021年11月26日、2021年12月17日、2022年1月7日、2022年1月27日行卡培他滨1.5 g+奥沙利铂180 mg+卡瑞利珠单抗（苏州盛迪亚生物医药有限公司）200 mg治疗4周期，用药后出现上臂内侧、背部、眼睑皮肤毛细血管增生，最大直径约8 mm，无破溃。2022年1月27日查上腹MRI+强化示：与2021年11月26日上腹MRI检查比较，术区积液减少，肝实质近术区边缘局限异常信号灶较前减小，所示右侧前锯肌局部饱满；
右后腹壁皮下脂肪层局灶性异常强化，建议随诊；
余无显著变化。2022年2月28日主因“周身乏力甚”收入我院。患者既往高血压病史、陈旧性脑梗死。入院症见：患者神清，精神弱，周身乏力，纳差，恶心呕吐，呕吐物为白痰，未见呕血及咖啡样物。

诊疗经过：住院行常规扶正抗肿瘤及对症营养支持治疗，病情一度稳定。2022年3月4日患者清晨空腹抽血后突然出现嗜睡，化验回报示：血常规未见异常；
肝功能+急症七项示：钠135.0 mmol·L-1↓，二氧化碳结合力8.99 mmol·L-1↓，血糖3.73 mmol·L-1↓，总蛋白64.4 g·L-1↓，白蛋白31.4 g·L-1↓，阴离子间隙22.11 mmol·L-1↑，血浆渗透压275.34 mOsm·L-1↓，肾小球滤过率55.12 mL·min-1·m-2↓；
甲功能全项：未见异常；
尿常规示：尿酮体++++（同2022年2月28日）。结合化验回报，并嘱其急查颅脑MRI以排除颅内占位、梗死、出血；
急查血气分析以明确诊断，患者拒绝；
考虑患者卡瑞利珠单抗用药史，不排除免疫治疗导致的免疫相关内分泌毒性，故急查血清皮质醇。后复查随机血糖示：4.8 mmol·L-1，静脉血糖示：4.56 mmol·L-1。颅脑MRI示：未见明显出血、梗死、占位性病变，血清皮质醇（11：00）：0.30 μg·dL-1↓。患者血清皮质醇极低，且伴有神志淡漠、乏力、嗜睡、恶心呕吐，故怀疑ICPis导致肾上腺皮质功能减退可能性大，遂请内分泌专科会诊。经内分泌专科医师会诊，结合各项化验检查，考虑肾上腺皮质功能减退可能性大，嘱查促肾上腺皮质激素（ACTH）、血清皮质醇、24 h尿皮质醇明确诊断，并可酌情予氢化可的松琥珀酸钠治疗。结合内分泌科医师会诊意见，3月4日予氢化可的松琥珀酸钠150 mg ivdrip qd治疗。3月5日嗜睡较前有所好转，继续激素、补液治疗。3月7日嗜睡较前明显好转、纳食较前增加，复查化验示：血清皮质醇（8：00）：10.60 μg·dL-1；
24 h尿皮质醇定量2990.00 μg·24 h-1↑；
ACTH（8：00）：0.082 pg·mL-1↓；
血清皮质醇恢复正常，考虑激素治疗有效，24 h尿皮质醇增多、ACTH减少考虑与外源性激素补充及其引起的下丘脑-垂体-肾上腺轴负反馈发生有关。考虑大剂量激素治疗3 d，症状好转，故继续减量使用，改为氢化可的松琥珀酸钠100 mg ivdrip qd治疗。3月9日患者嗜睡明显好转，周身乏力好转，纳食增加，见颜面部、手背、下肢水肿，考虑为激素治疗不良反应，故将静脉激素补充治疗改为口服，药用醋酸泼尼松龙15 mg（5 mg/片）qd治疗。3月10日患者嗜睡、乏力、纳食、水肿均较前好转，复查化验示：血清皮质醇（8：00）：1.7 μg·dL-1↓，ACTH（8：00）：0.282 pg·mL-1↓。3月11日患者症状好转后出院，嘱其激素长期替代治疗，门诊定期复查并调节激素用量。

2.1 不良反应相关性分析

根据国家药品不良反应关联性评价标准，对本例患者的肾上腺皮质功能减退症进行关联性评价：① 患者肾上腺皮质功能减退是在使用卡瑞利珠单抗3个月后突然出现，不良反应的发生与卡瑞利珠单抗的使用具有时间相关性；
② 卡瑞利珠单抗说明书中关于“特定不良反应”的描述中提示，在接受该药治疗的患者中，0.4%发生肾上腺功能不全，不良反应发生的时间为2～14.9个月，本例患者不良反应的发生符合卡瑞利珠单抗已知的不良反应类型；
③ 查阅同期使用的奥沙利铂、卡培他滨药品说明书，未见有致肾上腺皮质功能减退的不良反应。结合辅助检查回报评估，患者在接受4个周期的化疗+免疫治疗后，疾病稳定，未见进展，故排除原患疾病和疾病进展的影响。结合以上评价该肾上腺皮质功能减退“可能”为卡瑞利珠单抗不良反应所致。而采用诺氏（Naranjo）评估量表法评分为5分（见表1），考虑本例患者卡瑞利珠单抗与肾上腺皮质功能减退评价为“很可能”。

表1 诺氏药品不良反应评估量表

2.2 PD-1抑制剂相关原发性肾上腺皮质功能减退症（primary adrenal insufficiency，PAI）

ICPis导致PAI的发生率为0.8%～2.0%[4]，PAI作为ICPis治疗相关的罕见内分泌毒性，有荟萃分析显示：在5831名患者中，只有43例所有等级（1～4级）的PAI病例（0.7%），但联合治疗患者中报告PAI的发生率为4.2%[5]。PD-1抑制剂单药引起的PAI发生率甚至更低，如纳武利尤单抗单药治疗发生PAI的概率为1%[6]，目前尚未有国产PD-1抑制剂致PAI的报道。其发生机制目前尚不明确，考虑与ICPis对自身组织产生免疫损伤有关[7]，有文献报道1例帕博利珠单抗引起的PAI中存在21-羟化酶和肾上腺皮质抗体阳性[8]。并且有文献研究发现，与CTLA-4抑制剂相比，使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗更常发生自身免疫性肾上腺炎，但发生率较低[9]。

ICPis导致的PAI临床表现缺乏特异性，可以表现为周身乏力、厌食、恶心呕吐、脱水、神志淡漠、皮肤色素沉着、体重下降、电解质代谢紊乱、低血糖等。严重者可发生肾上腺危象，甚至危及生命，主要表现为低血压休克、疲乏、恶心、呕吐、嗜睡、意识模糊或昏迷等。其诊断主要依靠ICPis用药史、临床表现结合激素水平明确。本例患者在使用卡瑞利珠单抗治疗3个月后出现周身乏力、恶心呕吐、神志淡漠、嗜睡，甲功全项未见异常、皮质醇极低（0.30 μg·dL-1），经激素补充治疗后症状好转，且结合激素补充后血清皮质醇、ACTH变化，考虑该患者为卡瑞利珠单抗导致的PAI可能性大。

ICPis导致的PAI发病率低，起病隐匿，其相关症状容易被肿瘤本身疾病所掩盖，因此临床应仔细区别。

2.3 临床处理及启发

2021CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南中指出[10]：对于ICPis导致的PAI建议首先暂停ICPis治疗，其次根据不良反应的严重程度并结合内分泌专科医师会诊意见进行激素替代治疗，而且考虑到为避免肾上腺危象发生，建议在其他激素补充替代治疗之前先给予类固醇口服进行激素替代治疗，同时应密切关注激素的不良反应，及时调整激素用量。若怀疑发生肾上腺危象，及时获取血清皮质醇和ACTH，同时开始治疗，无需等待化验结果[6]。美国肿瘤学会（ASCO）及中华内分泌学会提出了关于ICPis引起PAI的一般分级及处理建议，其结果互参[4，11]，见表2。本例患者突发嗜睡、神志淡漠，结合用药史及化验回报，严重怀疑肾上腺危象，故急予大剂量激素静脉补充治疗，状况明显好转。患者在激素使用过程中出现了明显不良反应：颜面部、手背、下肢水肿，减量后好转。

表2 ICPis相关PAI分级及处理建议

卡瑞利珠单抗虽极少报道PAI病例，但其说明书中有涉及，并且临床有病例报道，因此值得临床医师关注。首先，在进行ICPis治疗之前，基线内分泌功能检测很重要，若患者本身内分泌功能低下，则应考虑是否先行激素替代治疗稳定后再行ICPis治疗；
其次，治疗期间内分泌功能的评估是必要的，每2～3周复查8：00血清皮质醇、ACTH及电解质，考虑ICPis相关肾上腺皮质功能不全有延迟发生的现象，故在ICPis治疗后应至少随访1年，密切关注患者激素及电解质水平[4]。该病例充分证明了免疫治疗前及免疫治疗期间激素水平检测的重要性，如果定期监测皮质醇变化，在患者出现神志变化时便可以有的放矢，及时干预治疗，可以缩短病程。同时该病例也提示我们对于使用ICPis治疗的患者，如果出现周身乏力、恶心呕吐等症状时，要注意ICPis相关内分泌毒性可能，避免肾上腺危象发生。对于发生ICPis相关PAI的患者，由于ICPis引起的PAI较难恢复，需要长期激素补充替代治疗[12]，因此激素治疗期间应重视患者宣教，明确激素治疗的不良反应。

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