GnRH-a联合反向添加疗法对EMs的治疗效果及激素表达的影响

吴玉 （南华大学附属长沙中心医院,湖南 长沙 410000）

子宫内膜异位症（Endometriosis，EMs）主要是指子宫内膜组织生长在子宫腔与子宫肌层以外的部位，异位的内膜可侵犯全身任何部位，其伴有增生、浸润、转移及复发等类似恶性肿瘤的特点，主要表现为逐渐加重的继发性痛经，部分患者还会出现月经异常、不孕以及急腹痛等临床症状，不仅影响患者的身心健康，还会对其日常生活造成困扰[1-2]。临床针对此类患者常予以腹腔镜手术治疗，该手术治疗虽符合微创理念，但术后仍有较高的复发率，使得治疗效果无法达到预期[3]。郁平[4]等学者的研究指出，腹腔镜术后需另予以药物治疗。促性腺激素释放激素激动剂（Gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）虽能在一定程度上缓解患者的临床症状，但在临床实际应用过程中发现，极易出现多种不良反应[5]。张斯斯[6]等学者的研究指出，相对单一应用GnRH-a治疗，联合反向添加疗法的效果更为突出。反向添加疗法是指在不影响疗效的前提下，减少药物的毒副作用[7]。鉴于此，为选择出一种更为适宜的治疗方案，本研究主要分析GnRH-a联合反向添加疗法对EMs的影响，具体报告如下。

1.1 一般资料 按照随机数字表法，将长沙市中心医院妇产科2020年1月-2021年2月收治的82例EMs患者进行分组。其中对照组（n=41）年龄为25-43岁，平均年龄为（34.12±3.06）岁，病程为1-6年，平均病程为（3.87±0.85）年，美国生育协会（American Fertility Society，r-AFS）分期[8]：Ⅲ期27例，Ⅳ期14例；
观察组（n=41）年龄为25-45岁，平均年龄为（35.02±3.31）岁，病程为1-7年，平均病程为（4.04±0.91）年，r-AFS分期：Ⅲ期25例，Ⅳ期16例。两组基线资料对比，无明显差异（P＞0.05）。本研究经我院医学伦理委员会批准。

纳入标准：①均符合《子宫内膜异位症中西医结合诊治指南》[9]中关于EMs的诊断标准，并经腹腔镜检查确诊；
②近期未服用过相关激素治疗；
③患者均知情同意本研究。

排除标准：①过敏体质；
②合并有恶性肿瘤疾病、精神异常等，或处于妊娠期、哺乳期；
③遵医依从性较差。

1.2 方法 对照组予以GnRH-a治疗：于腹腔镜术后月经来潮的第3-5天给予GnRH-a（注射用醋酸戈舍瑞林，规格：3.6mg）皮下注射，3.6mg/次，每28天注射1次，持续注射3次。

观察组GnRH-a治疗的用法用量与对照组保持一致。同时另予以反向添加疗法：于GnRH-a治疗的第2个月给予戊酸雌二醇片（规格：1mg）口服，4mg/次，3次/d，随后每3天减量1/3，直至维持剂量为1mg/次，1次/d，连续服用3个月经周期。

1.3 观察指标 ①激素表达水平：治疗前后空腹采集肘静脉血，采用高速离心机（生产厂家：贝克曼库尔特股份有限公司；
批准文号：沪械注准2019126054；
型号：Optima XE）以离心半径8cm，2500r/min作离心10min处理后，分离血清，采用放射免疫法检测患者体内促黄体生成素（Luteinizing hormone，LH）、促卵泡刺激素（Follicle-stimulating hormone，FSH）以及雌二醇（estradiol，E2）。

②血清指标：治疗前后空腹采集肘静脉血，采用高速离心机，以离心半径8cm，2500r/min作离心10min处理后，分离血清，采用放射免疫法检测血清糖类抗原125（Serum carbohydrate antigen 125，CA125），采用酶联免疫吸附法检测血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、白细胞介素6（Interleukin-6，IL-6）和肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）。

③围绝经期症状：主要统计患者失眠、潮热出汗、乏力、情绪波动、骨质疏松以及性欲减退的发生情况。

④临床疗效：随访半年，临床症状基本消失，且无EMs复发为显效；
临床症状较治疗前明显改善，且无EMs复发为有效；
临床症状无明显改善，甚至加重，且出现EMs复发为无效。治疗总有效率=1-无效率[10]。

1.4 统计学分析 以上所有数据均录入SPSS20.0软件进行分析，以[n(%)]表示计数资料，以（±s）表示计量资料，分别采用χ2检验、t检验。以0.05为分界线，P低于此值提示差异有统计学意义。

2.1 两组激素表达水平比较 治疗前，两组LH、FSH和E2水平对比，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后，观察组的LH、FSH和E2水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组激素表达水平比较(±s)

表1 两组激素表达水平比较(±s)

注：LH代表促黄体生成素；
FSH代表促卵泡刺激素；
E2代表雌二醇。与治疗前比较，aP＜0.05。

组别 n LH（U/L） FSH(U/L) E2(pmol/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 41 7.21±1.27 2.65±0.84a 5.21±1.67 1.72±0.89a 234.93±46.37 141.36±25.82a观察组 41 7.22±1.28 2.13±0.72a 5.19±1.68 1.19±0.76a 235.19±46.13 123.51±23.61a t 0.036 3.010 0.054 2.900 0.025 3.267 P 0.972 0.003 0.957 0.005 0.980 0.002

2.2 两组血清指标比较 治疗前，两组CA125、VEGF、IL-6以及TNF-α水平对比，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后，观察组的CA125、VEGF、IL-6以及TNF-α水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组血清指标比较(±s)

表2 两组血清指标比较(±s)

注：CA125代表血清糖类抗原125；
VEGF代表血管内皮生长因子；
IL-6代表白细胞介素6；
TNF-α代表肿瘤坏死因子-α。与治疗前比较，aP＜0.05。

组别 n CA125（IU/mL） VEGF（pg/mL） IL-6（ng/L） TNF-α（mg/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 41 68.42±20.566.25±1.29a观察组 41 67.97±19.9322.18±5.54a 286.27±50.29181.63±36.23a 125.68±18.2517.94±4.59a 34.58±7.875.48±1.07a t 0.101 2.846 0.065 2.953 0.221 2.928 0.551 2.942 P 0.920 0.006 0.949 0.004 0.825 0.004 0.583 0.004±5.47a 285.56±49.1718.72±34.61a 124.79±18.17158.52±4.28a 35.54±7.9115.07

2.3 两组围绝经期症状比较 观察组的围绝经期症状发生率低于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组围绝经期症状比较[n(%)]

2.4 两组临床疗效比较 观察组的治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组临床疗效比较[n(%)]

临床认为引起子宫内膜异位症的病因在于以下几个方面：①正常情况下，子宫内膜是覆盖于子宫肌层内侧的一种组织，在雌、孕激素的调控下发生周期性改变，定期脱落，形成月经排出体外，但出现经血逆流时，可将子宫内膜带至身体其他部位，从而形成子宫内膜异位症。②卵巢表面上皮、盆腔腹膜在持续受到激素、经血或慢性炎症的刺激后，可被激活转化为子宫内膜样组织。③未分化的腹膜组织在某些内源性生物化学的诱导下可形成子宫内膜异位组织[11-12]。随着子宫内膜异位症的不断发展，可导致患者盆腔生理解剖结构发生改变，而腹腔镜手术治疗虽能有效解除盆腹腔粘连，清除子宫内膜异位症病灶，但术后发现仍有部分患者出现复发，因此建议在术后另予以药物治疗[13]。GnRH-a对抑制残存病灶、预防复发等具有积极作用，但若长期应用，患者还可能出现失眠、情绪波动、骨质疏松等不良反应。而联合反向添加疗法可有效避免或减少上述不良反应的发生。

本研究结果显示，治疗后，观察组LH、FSH、E2、CA125、VEGF、IL-6以及TNF-α水平均比对照组低（P＜0.05），提示GnRH-a+反向添加疗法有助于降低激素的表达，减轻炎性刺激，预防复发。子宫内膜异位症是一种雌激素依赖性疾病。当LH、FSH、E2水平升高时，可促进子宫内膜异位症的发生发展。CA125可用于监测病情变化、评估疗效和预测复发。VEGF可参与子宫内膜生理及病理血管的生成，进而加速子宫内膜的增殖、生长、转移、浸润等。IL-6以及TNF-α作为促炎因子，可促进子宫内膜间质细胞的分化增殖，增强细胞间的黏附。

王琳[14]等学者的研究显示，GnRH-a、戊酸雌二醇联合治疗可改善上述指标。GnRH-a治疗利用注射用醋酸曲普瑞林与垂体内GnRH受体的结合，对垂体产生双向调节效应，既能抑制卵巢分泌FSH、LH和E2，阻止异位内膜组织生长，又能使异位内膜组织处于休眠状态，还能在一定程度上增强对异位病灶细胞的杀伤清除能力，促进细胞快速凋亡，进而抑制巨噬细胞活性，改善宫腔内微环境[15]。反向添加疗法利用戊酸雌二醇抑制下丘脑-腺垂体的正反馈和负反馈调节作用，抑制促性腺激素，降低激素分泌，使得异位内膜萎缩，进而阻断异位内膜组织生长[16]。两者联合可有效调控激素的异常分泌，进而防控子宫内膜异位进一步发生发展。但陆水英[17]等人的研究认为，GnRH-a、戊酸雌二醇联合治疗的效果欠佳。可能与戊酸雌二醇在体内吸收较慢，使得药效难以充分发挥有关。

本研究结果中，两组失眠、潮热出汗、乏力、情绪波动、骨质疏松以及性欲减退的发生情况对比，无明显差异（P＞0.05），但相比对照组，观察组较少，且本研究表4数据显示，观察组治疗总有效率为95.12%，说明联合用药治疗既安全又可靠。分析原因：GnRH-a治疗的目的在于减灭和消除病灶、缓解并解除疼痛，减少和避免复发；
反向添加治疗的目的在于修复子宫内膜，减缓疼痛，消退异位病灶，进而在一定程度上控制病情或延缓复发。但GnRH-a治疗因低雌性激素症状、骨丢失等副作用而限制了临床效果。而两者联合应用不但能有效弥补单一应用GnRH-a治疗的不足之处，同时还能促使两者发挥协同作用，充分展现各自的优势，将EMs复发的可能性降至最低，同时还能提升子宫内膜容受性，减少宫外孕、自然流产等现象发生[18]。

综上所述，实施GnRH-a联合反向添加治疗，效果确切，一方面可巩固腹腔镜手术治疗的效果，另一方面还能保障术后药物治疗的有效性和安全性，且远期预后也相对较好，故值得在临床推广应用。

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