血清前列腺特异抗原正常的前列腺癌6例报告及文献复习

岳 霄，王东明，李传贵，王 强，黄志华，闫 静，许秋晨

(保定市第一中心医院：1.尿外一科；
2.急诊科；
3.静配中心，河北保定 071000)

前列腺癌在世界范围内发病率居男性恶性肿瘤第2位，在我国随着人口老龄化以及饮食习惯的改变发病率在逐步升高。前列腺癌的早期诊断依赖于前列腺特异抗原(prostate specific antigen，PSA)检测，最终确诊则需要经前列腺穿刺活检病理确诊。PSA是一种糖蛋白，由前列腺上皮细胞分泌到前列腺导管内，为前列腺癌重要标志物之一[1]，但其只具有组织器官特异性，而不具有前列腺癌特异性[2]，包括炎症、前列腺按摩、膀胱镜检查、前列腺体积等诸多因素均可以影响其结果。对于不同PSA水平下的前列腺癌检出率亦存在差异。对于PSA水平正常是否进行前列腺穿刺活检多取决于肛门指诊及影像学是否异常。在临床工作中我们时常会遇到PSA水平正常而经穿刺活检或经尿道手术病理证实为前列腺癌的情况。此类患者常因为PSA筛查水平正常未行进一步磁共振或前列腺穿刺检查而贻误诊断。本文将结合相关文献回顾性分析在我院行经会阴前列腺穿刺活检或经尿道前列腺手术病理确诊前列腺癌而PSA水平正常的6例患者的临床资料，旨在找到具有协助诊断意义的指标和高危因素，提高前列腺癌的诊断水平。

1.1 病例1患者男性，78岁，主因尿频、尿急、排尿困难2年入院。体质指数(body mass index，BMI) 28.4,血甘油三酯2.87 mmol/L,血胆固醇7.28 mmol/L。彩超提示前列腺2.6 cm ×4.5 cm×3.6 cm，形态规整，回声均匀，伴有钙化。总前列腺特异抗原(total prostate specific antigen，tPSA)2.66 ng/mL、游离前列腺特异抗原(free prostate specific antigen，fPSA) 0.64 ng/mL。行经尿道前列腺等离子切除术，术后病理示：前列腺腺泡腺癌 Gleason评分3+3=6。国际泌尿病理学会(International Society of Urological Pathology，ISUP)预后分级分组1组。P504S+、PSA+、P63-、34βE12-。

1.2 病例2患者男性，69岁，主因腰痛1个月入院。BMI 30.3,血甘油三酯3.51 mmol/L，血胆固醇1.35 mmol/L。入院后查泌尿系彩超提示：前列腺大小6.7 cm ×5.9 cm ×5.8 cm，形态不规整，表面结节感，凸向膀胱内，腺体层次分界不清，实质回声不均，内可见强回声斑。左肾积水。tPSA 2.05 ng/mL，fPSA 0.46 ng/mL。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)：前列腺占位性病变，侵犯精囊，考虑恶性肿瘤。膀胱后壁受侵可能，盆腔淋巴结肿大，考虑转移。遂查增强MRI提示：前列腺占位性病变，侵犯精囊，考虑恶性肿瘤。临近直肠前壁及直肠系膜受累，膀胱后壁受侵可能。盆腔淋巴结肿大，考虑转移。双侧神经血管束(neurovascular bundle，NVB)增粗。进一步行经会阴前列腺系统穿刺活检病理提示：高级别神经内分泌癌；
局灶可见极少量异形小腺泡，不除外伴有前列腺腺泡腺癌可能。P504S+、PSA+、P63-、34βE12-、CgA+、CK7-、CK20-、CD569(部分+)、GAFA3-、Syn+。骨显像未见骨转移征象。

1.3 病例3患者男性，74岁，主因尿频、尿急2年入院。BMI 23.2,血甘油三酯0.93 mmol/L，血胆固醇4.05 mmol/L。泌尿系彩超：前列腺3.9 cm×5.3 cm×3.8 cm，回声欠均匀，内可见强回声斑。tPSA 2.46 ng/mL，fPSA 0.75 ng/mL。MRI平扫+DWI：前列腺增大，外周带局限性低信号1.1 cm。DWI高信号，ADC低信号，双侧NVB对称，多参数核磁共振的前列腺影像报告和数据评分系统(prostate imaging reporting and data system，PIRADS)4级。血精性精囊炎不能除外。行经会阴前列腺系统穿刺病理提示；
符合腺泡腺癌Gleason评分3+3=6。ISUP分组1组。患者行前列腺癌根治术。术后病理：前列腺腺泡腺癌 Gleason评分3+3=6。累及范围：体部、尖部、前列腺外侵犯+，纤维被膜累及+，脉管内癌栓-，神经侵犯-，双侧精囊腺-，双侧输精管-，尿道-，切缘+，Gleason评分3+3=6。

1.4 病例4患者男性，78岁，以尿频、尿急5年之主诉入院。BMI 29.5,血甘油三酯3.07 mmol/L，血胆固醇2.76 mmol/L。彩超示：前列腺4.1 cm×5.1 cm×4.0 cm，包膜光滑，内可见强回声。tPSA 3.28 ng/mL，fPSA 0.80 ng/mL。行经尿道前列腺切除术。术后病理：前列腺腺泡腺癌 Gleason评分5+5=10。

ISUP分组第5组。P504S+、PSA+、P63-、34βE12-、CK+、Syn-、CD56-、Ki-67(热点区域15%)。术后1个月查前列腺MRI平扫+DWI，提示前列腺左侧部结节，稍长T1稍长T2信号，DWI高信号，ADC低信号，大小1.4 cm×1.0 cm，PIRADS 4级，前列腺增生、前列腺炎、精囊腺炎。

1.5 病例5患者男性，66岁，因尿频、尿急10年，血尿2 d入院。BMI 21.7，血甘油三酯0.88 mmol/L，血胆固醇6.22 mmol/L。彩超示：前列腺4.0 cm×4.5 cm×3.9 cm，包膜光滑，可见强回声。膀胱憩室，前列腺增大伴钙化。tPSA 0.64 ng/mL,fPSA 0.31 ng/mL。行经尿道前列腺切除+膀胱憩室切除术，病理示：膀胱壁组织，大部分被覆尿路上皮，局部血管扩张，充血，炎细胞浸润。前列腺组织大部分为前列腺增生，局部为腺泡腺癌Gleason评分 3+3=6。ISUP分组第1组。P504S+、PSA+、P63-、34βE12-。

1.6 病例6患者男性，81岁，因排尿困难，尿频3年，间断肉眼血尿2 d入院。BMI 20.6，血甘油三酯2.25 mmol/L，血胆固醇4.22 mmol/L。彩超示：前列腺3.4 cm×5.2 cm×3.3 cm，包膜光滑，形态规整，内可见强回声。前列腺增大伴钙化。tPSA 2.8 ng/mL,fPSA 0.49 ng/mL。行经尿道前列腺切除术，术后病理示：前列腺腺泡腺癌 Gleason评分 3+3=6。ISUP分组第1组。P504S+、PSA+、P63-、34βE12-。

6例男性患者年龄分布66～81岁。2例前列腺穿刺确诊，4例前列腺电切术后病理确诊。5例因排尿症状就诊，1例因前列腺肿瘤侵犯膀胱后壁引起左肾积水导致腰痛就诊，影像学考虑局部晚期伴有淋巴结转移。3例血甘油三酯偏高，1例血胆固醇偏高，1例二者均偏高，1例正常。3例BMI指数高于正常。3例骨显像阴性，另外3例未查。前列腺特异抗原密度(prostate specific antigen density，PSAD) 0.017～1.215。其中病理提示混合性神经内分泌癌患者PSAD最低0.017。彩超提示前列腺形态不规整2例，回声不均匀2例，形态不规整且回声不均匀1例，所有6例均提示钙化。3例未行磁共振检查，在另外3例行磁共振检查中2例磁共振提示结节，PIRADS 4级。1例PIRADS 5级，并提示侵犯精囊腺、直肠、膀胱后壁、双侧NVB增粗、盆腔淋巴结肿大。5例病理提示前列腺腺泡腺癌，1例提示高级别神经内分泌癌。4例Gleason评分3+3=6，1例5+5=10。具体资料见表1。

表1 6例血清PSA正常的前列腺癌患者临床资料

前列腺癌大多无特征性症状，部分早期前列腺癌症状多与前列腺增生相似，患者因出现排尿症状就诊发现。有的晚期患者出现骨转移相关症状或局部侵犯压迫导致相关症状而发现，所以大多数患者很难引起重视。那些没有症状的患者只能依靠PSA筛查发现，目前首选 PSA 作为前列腺癌筛查手段，PSA的临界值为 4.0 ng/mL。不推荐单独使用彩超、磁共振以及肛门指诊进行前列腺癌筛查[3]。但是对于那些PSA水平正常的前列腺癌患者就更容易漏诊，如何进一步找到其高危因素作为参考指标显得尤为重要。本研究中5例患者因排尿症状进一步检查时确诊，1例因前列腺肿瘤侵犯膀胱后壁引起左肾积水导致腰痛就诊，影像学考虑局部晚期伴有淋巴结转移。在临床工作中对于某些特殊临床表现患者，比如出现肾积水考虑外部压迫所致并导致相关腰痛者，出现骨痛或者排便性状变化或者血便等情况者，即使PSA处于正常水平我们仍然要注意结合影像学检查对其做出综合判断，尤其对于那些进入前列腺癌高发年龄段的患者。

有研究证明前列腺癌患者存在不同类型的血脂代谢异常变化。与甘油三酯正相关，与胆固醇水平负相关，其机制可能为血清胆固醇对于维持细胞正常的生理功能有着重要的意义，当机体内的胆固醇水平低下时，正常细胞的生长过程受到干扰，导致细胞异常增殖发生癌变，体内免疫细胞的生物膜稳定性受到影响，影响了机体的免疫防御机能，肿瘤细胞得以快速生长、增殖[4]。在本病例中有3例血甘油三酯偏高，1例血胆固醇偏高，1例二者均偏高，1例正常。高甘油三酯血症可作为PSA正常水平特殊群体前列腺癌的一项高危因素。赵松涛等[5]对147例前列腺穿刺活检病理证实为前列腺癌的患者进行回顾性分析，证明了BMI指数升高是高危前列腺癌的危险因素。本研究中3例BMI指数高于正常，其中1例Gleason评分5+5=10，1例为高级别神经内分泌癌，这与赵松涛等[5]的研究相符。因此对于PSA正常水平群体中是否需要进一步穿刺活检，BMI有一定参考价值。

有相关文献证明了PSA与前列腺癌骨转移呈正相关[6]，但少有关于PSA水平正常群体骨转移发生率的文献报道。本研究中3例骨显像阴性，另外3例未查。这一群体患者是否有独立的骨转移高危因素尚待研究。本研究中PSAD 0.017～1.215，1例前列腺高级别神经内分泌癌tPSA 2.05 ng/mL,fPSA 0.24 ng/mL,PSAD 0.017。由于PSA 由前列腺腺泡和导管上皮细胞产生分泌，当这些细胞破坏后，PSA 就被释放入血，引起血清 PSA 升高。有报道PSAD 与穿刺后 Gleason评分呈正相关。前列腺神经内分泌癌没有腺泡结构的破坏，故其血清 PSA 水平一般为正常水平[7]。

因此对于特殊病理类型的前列腺癌要引起临床重视，在诊断上要综合考虑，避免漏诊。

6例病例中彩超提示形态不规整2例，回声不均匀2例，形态不规整且回声不均匀1例，所有6例均提示钙化。前列腺钙化对于前列腺癌不具有特征性诊断意义，但钙化点的数目以及特定大小的钙化点占比可能是前列腺癌骨转移的独立危险因素[8]。对于彩超下前列腺癌的声像特点，王小燕等[9]对经病理证实的122例前列腺癌患者进行了总结，前列腺癌在不同的局部分期下超声表现各有特点：对于早期局限于前列腺内肛门指诊不能触及的前列腺癌，可见外腺区小低回声结节且回声不均，但诊断价值不高；
对于肛门指诊可触及结节但仍局限于前列腺内的前列腺癌外腺区见低回声带、低及近等回声结节；
对于包膜外侵的前列腺癌主要表现为大范围低回声，整个腺体的弥漫性病变，内外腺体分界不清，形态不规整，包膜不完整，局部外凸结节等。对于彩超提示前列腺多发钙化以及出现上述特殊回声表现者，笔者认为应该进一步结合其他检查避免漏诊。在前列腺癌MRI诊断方面，高杰等[10]回顾性总结了术前有前列腺多参数MRI检查结果并且病理确诊的318例前列腺癌患者的资料，证明了术前PIRADS分级对于术后病理特征，如Gleason评分、pN分期均显著相关。该6例病例中有3例未行磁共振检查，在另外3例行磁共振检查中2例磁共振提示结节，PIRADS 4级。1例PIRADS 5级，并提示侵犯精囊腺、直肠、膀胱后壁、双侧NVB增粗、盆腔淋巴结肿大。可见前列腺的MRI检查PIRADS分级在前列腺癌的诊断中具有重要意义。

6例中5例提示前列腺腺泡腺癌，1例提示高级别神经内分泌癌，伴有前列腺腺泡腺癌。混合性神经内分泌癌-腺泡性腺癌罕见，是前列腺神经内分泌肿瘤的一种分类，2014年由国际前列腺癌基金会提出[11]，这是一种少见的双向性癌，具有 2 种不同形态学癌的成分:一种是神经内分泌的成分；
另外一种是普通型腺泡性腺癌，罕见情况下腺癌可以是导管癌或其他变异亚型的癌，最常见的是混合性小细胞癌-腺泡性腺癌[12]，它在生物学行为上具有高度侵袭性，预后差。对于PSA水平正常的前列腺癌在本研究病例中的Gleason评分表现为“低分+高分”，4例Gleason评分3+3=6，1例5+5=10，因PSA由前列腺导管上皮细胞分泌，只具有组织特异性不具有肿瘤特异性，在前列腺组织内PSA水平与肿瘤恶性程度反向相关，在血液中则因恶性度及侵袭性增强使PSA水平升高。因此对于那些PSA水平正常的高分化前列腺癌是由于组织侵袭性低导致血液中的PSA水平没有升高；
另一种低分化的情况则可能由于组织侵袭性强，此类患者病情发展迅速，前列腺上皮细胞已失去分泌 PSA 的功能。

总之，PSA水平正常的前列腺癌患者有如下特点：多为中老年男性发病；
没有特征性症状，部分患者是因为排尿症状就诊，少数由于前列腺癌相关并发症症状就诊；
多发生于肥胖高甘油三酯血症患者，发病率与血胆固醇水平呈负相关。此类患者目前多数会按照良性前列腺增生手术处理，在术后病理意外发现。少部分因为磁共振检查异常进一步穿刺确诊。部分为低危，部分为恶性度高或特殊类型癌。混合性神经内分泌癌PSA水平多正常，具有高度侵袭性，预后差。在临床工作中要重视前列腺癌相关并发症症状的鉴别：可将BMI、血甘油三酯及血胆固醇水平等因素作为PSA正常水平患者是否进一步穿刺的参考指标；
彩超有一定诊断意义，MRI检查PIRADS分级在前列腺癌的诊断中具有重要意义。在具有上述高危因素的PSA正常水平群体可考虑积极检查提高检出率。这一类型患者部分为高危或者特殊类型癌，值得引起重视。此类型病例文献中尚未见大宗病例研究。本文总结的病例数量有限，没有预后和后续治疗情况随访，在今后的研究中还需要进一步积累临床资料完善研究方案。期待能找到更多有价值的参考指标不断提高此类型患者的诊断水平。

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