MRI指导的骨髓保护调强放疗在宫颈癌术后同步放化疗中的应用研究

唐梦君，杨 昕，丁叔波

(浙江省金华市中心医院放疗科 321000)

对于合并高危因素的宫颈癌患者术后需要接受辅助放化疗以降低局部复发率和远处转移率[1]。研究显示,宫颈癌术后接受同步放化疗的患者有48.0%～69.5%会发生2级以上血液学毒性[2-3]。急性血液学毒性会引起放射治疗(放疗)中断，化疗推迟，延长住院时间，增加患者的经济及心理负担，并一定程度影响治疗效果。临床研究证实，血液学毒性的发生与骨髓的受照射体积密切相关[2-4]。降低宫颈癌患者造血活性骨髓辐射体积及剂量,进一步减少急性血液学毒性的发生，是宫颈癌放疗中关注的热点之一。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)检查可以区别红骨髓和黄骨髓，是造血活性骨髓显像的一种检查手段。本研究拟采用定位CT与MRI融合，勾画骨盆造血功能活性骨髓，探讨骨髓保护调强放疗(bone marrow spared intensity modulated radiation therapy,BMS-IMRT)在宫颈癌术后同步放化疗中的临床价值，现报道如下。

1.1 一般资料

选取2018年6月至2021年6月本院102例宫颈癌术后患者为研究对象。纳入标准：(1)国际妇产科协会(federation international of gynecology and obstetrics， FIGO)分期为Ⅰb～Ⅱa期；
(2)手术方式为广泛子宫切除联合盆腔淋巴结清扫术，术中无肉眼残存；
(3)具有高危复发风险：淋巴结阳性、宫颈肿瘤>4 cm、脉管癌栓、间质浸润深度≥1/3、宫旁受侵、低分化鳞癌或手术切缘不足；
(4)卡氏评分(Karnofsky score,KPS)≥70分。排除标准：(1)合并造血系统疾病或感染性疾病；
(2)放疗前2周内血液学检查异常或接受粒细胞集落刺激因子，升血小板药物或抗贫血药物治疗；
(3)合并肝肾功能异常；
(4)对铂类过敏。102例患者按照入院时间分为调强放疗(intensity modulated radiation therapy,IMRT)组(66例)和BMS-IMRT组(36例)，两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究获得医院医学伦理委员会批准。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法

1.2.1治疗方法

所有患者放疗前行盆腔MRI扫描，采用热塑膜固定体位，并行膀胱容量测定。MRI T1序列图像与模拟定位CT图像传至uRT-TPOIS系统，并进行融合，将在T1WI序列中与肌肉的信号一致或略高的区域作为造血活性骨髓区域进行勾画[5](图1)。肿瘤临床靶区(clinical target volume,CTV)包括阴道上段1/3及阴道残端，宫旁组织和盆腔淋巴结引流区。计划靶区(planning target volume，PTV)为CTV前后左右方向外放0.5 cm，上下方向外放1.0 cm[6]。造血活性骨髓勾画范围上下界为PTV上下方向外扩2.0 cm。PTV处方剂量45 Gy/25次，5次/周，5周完成，放疗期间每周顺铂35 mg/m2静脉滴注。IMRT组采用IMRT，BMS-IMRT组采用BMS-IMRT。正常组织限量为小肠Dmax<50 Gy,直肠V45≤50%，膀胱V45≤50%。IMRT组不予造血活性骨髓限量，BMS-IMRT组除了对小肠、直肠、膀胱等器官限量外还对相应的造血活性骨髓给予限量。

A：定位CT；
B：磁共振T1像；
C：定位CT与MRI融合；
D：融合后在定位CT上勾画的造血活性骨髓。图1 宫颈癌患者造血活性骨髓勾画示例

1.2.2观察指标

所有患者治疗前1周采集血常规，治疗期间每周采集血常规1次，以检测的最低值判定急性血液学毒性分级。血液学及其他不良反应评价标准根据CTCAE肿瘤治疗常见不良反应分级。采用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线选定IMRT组中与2级以上急性血液学毒性发生相关骨髓限量的临界值。收集靶区及危及器官的受照体积和照射剂量，观察两组治疗计划靶区的剂量学参数，主要包括适形性指数(conformity index,CI)和均匀性指数(homogeneity index，HI)[7]。

1.3 统计学处理

2.1 两组剂量分布情况比较

BMS-IMRT组CI和HI分别为0.07±0.00、0.87±0.06，与IMRT组CI(0.07±0.01)和HI(0.89±0.05)比较，差异无统计学意义(t=0.118、1.180，P=0.906、0.241)。

2.2 两组危及器官剂量与体积参数比较

BMS-IMRT组骨髓V5、V10和V20较IMRT组明显减少，差异有统计学意义(P<0.05)；
两组骨髓V30、V40，以及直肠、膀胱V30、V40和V45比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组危及器官剂量、体积参数比较

2.3 两组2级以上血液学毒性发生情况比较

BMS-IMRT组2级以上血液学毒性总体发生率低于IMRT组,差异有统计学意义(χ2=7.734，P=0.005)，见表3。

表3 两组2级以上血液学毒性发生情况比较

2.4 IMRT组2级以上急性血液学毒性发生相关骨髓限量的ROC曲线

ROC曲线分析IMRT组2级以上急性血液学毒性发生相关骨髓限量的临界值，发现造血活性骨髓的V5、V10、V20与2级以上血液学毒性发生有关，最佳截断值分别为92.01%、83.92%和72.71%，其曲线下面积分别为0.814、0.698和0.746，见图2。

图2 IMRT组2级以上急性血液学毒性发生相关骨髓限量的ROC曲线

2.5 两组不良反应发生情况比较

两组不良反应发生情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组不良反应发生情况比较(n)

目前常用的BMS-IMRT多采用的是基于CT对患者放疗区域的骨结构，包括髂骨、骶骨、股骨等作为骨髓潜在区域进行限量。CT不能识别造血活性骨髓，每位患者的身体解剖结构不同，造血活性骨髓分布不均匀和对称，存在个体差异，对整个盆骨限制并不可靠且会增加计划设计难度，甚至导致其他危及器官剂量增加。在现有技术中，氟脱氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose，FDG)-正电子体层扫描(positron emission tomography，PET)、氟化胸腺嘧啶(fluorothymidine，FLT)-PET、骨髓淋巴显像及MRI等常被用于评价骨髓功能，但各有优劣。PET显像常用的示踪剂为FDG和FLT，但定义功能活性骨髓的最佳标准摄入值(standard uptake value，SUV)阈值仍在探究中，且PET检查空间分辨率低在一定程度上也限制了活性骨髓的勾画[8-9]。骨髓淋巴显像技术目前多以胶体类物质如99Tcm-硫胶体作为骨髓显像剂,进入人体后可以和骨髓内的粒细胞特异性结合,可以真实地反映造血活性骨髓的状态[10]，但此类胶体为生物制剂，可能会产生人抗鼠抗体反应，且制剂需要特殊定制，价格昂贵等，限制了其在基层医院的使用。MRI检查技术比较成熟，基层医院使用便捷，红骨髓和无造血活性的黄骨髓在T1WI序列上存在较明显的信号差异。OZGEN[11]研究发现成年人红骨髓在Tl加权像上显示低信号，与肌肉的信号一致或略高，而黄骨髓表现出与皮下脂肪组织一致的高信号。王健仰等[12]对直肠癌的放疗研究发现，根据MRI确定骨盆造血活性骨髓的放疗受量与急性血液学毒性的发生率和严重程度相关。因此，将MRI T1WI序列和定位CT进行图像融合后，可以指导造血活性骨髓的勾画。本研究后期纳入36例宫颈癌术后同步放化疗的患者，通过采用MRI融合来进行勾画活性造血骨髓并进行限量，结果表明BMS-IMRT组骨髓受量V5、V10、V20较IMRT组明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)，BMS-IMRT组中性粒减少率、白细胞减少率较IMRT组明显减低，说明MRI与CT融合进行盆腔活性骨髓进行勾画限量，可以降低宫颈癌术后同步放化疗过程中2级以上急性血液学毒性发生率。

目前有多篇文献提示盆腔骨髓V5、V10、V20、V30及V40等参数或与骨髓抑制程度相关。KUMAR等[13]发现骨盆V20>65%与4级以上骨髓抑制发生有关。CHANG等[14]研究则发现骨髓V40与2级以上的白细胞减少发生呈正相关。HUANG等[15]对164例患者进行分析，也发现骨盆V40>28%是2级以上血液学毒性发生的预测因子。以上研究中均基于CT对患者放疗区域的骨结构进行限量，并未进行造血活性骨髓的识别。采用18F-FDG-PET定义活性骨髓进行分析时，ELICIN等[16]发现造血活性骨髓V30和V40是白细胞减少的预测因子。WANG等[8]采用99Tcm硫胶体-SPET定义的活性骨髓进行骨保护放疗，发现造血活性骨髓体积>387.5 cm3、V30>46.5%和V40>23.5%可以更好地预测3级以上的血液学毒性的发生。CORBEAU等[17]进行了系统综述，建议将全骨盆骨髓受照射剂量最佳截断值设置为V10>75%～95%、V20>65%～80%、V40>28%～37%时，可以减少局部晚期宫颈癌患者同步放化疗期间的血液学毒性发生。因为不同研究中存在人种差异，以及不同骨保护定义、血液学毒性类型、分级选择、化疗方案选择等因素，所以造成了CORBEAU等[17]对V10、V20和V40的限量跨度之大。因此，本研究也对合适的造血活性骨髓剂量限量进行了一定的探索。本研究IMRT组V5、V10、V20与2级以上血液学毒性发生有关，可能因为低剂量区受照射体积更多与近期急性血液学毒性发生密切关联，而V30和V40可能更多与骨髓纤维化及远期血液学毒性发生密切相关。而V5<92.01%、V10<83.92%、V20<72.71%时，可能会降低2级以上急性血液学毒性发生，这一观点在本研究BMS-IMRT组也进行了探索，结果得到了验证，BMS-IMRT组2级以上血液学毒性(33.3%)较IMRT组(62.1%)明显减少，差异有统计学意义(P<0.05)。

IMRT显示了对正常危及器官保护的剂量学优势，提高肿瘤治疗区剂量，并不增加正常组织的辐射剂量。本研究对两组靶区剂量分布进行比较，未见差异。两组直肠、膀胱的V30、V40、V45和不良反应发生情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)，说明BMS-IMRT与IMRT比较，并未对直肠和膀胱的放射损伤产生特殊影响。

综上所述，MRI可帮助识别盆腔造血活性骨髓范围，BMS-IMRT技术可以有效减少盆腔活性骨髓低剂量照射体积，进而减轻急性血液毒性，且不会增加周围危及器官受量，值得在临床中推广应用。

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