紫杉醇涂层球囊扩张血管成形联合支架植入对老年下肢动脉硬化闭塞症的临床疗效

杨剑，娜日苏，吴凤云，黄景昊，周广磊

(中国人民武装警察部队特色医学中心普通外科，天津 300162)

下肢动脉硬化闭塞症(ASO)属于血管外科常见外周动脉疾病，多由下肢动脉血管壁粥样硬化斑块引起的管腔狭窄、闭塞导致肢体慢性缺血[1]，常以老年人为主要患病人群，患者常表现出肢体皮温下降、感觉麻木、毛发减少、间歇性跛行、静息痛及肢体溃烂、坏疽等严重症状，甚至引起截肢、死亡等不良后果[2]。老年ASO患者常因伴有高血压、糖尿病等基础疾患，传统的动脉旁路术或动脉内膜剥脱术等传统外科手术具有较高风险，其体质往往不能耐受，故临床多主张开展血管腔内介入治疗[3]，经皮球囊扩张血管成形术与支架植入术已成为ASO治疗的标准策略，血管开通率较高且患者耐受性好。尽管如此，仍存在一定术后支架内再狭窄风险，部分调查研究[4]显示其患病率可达60%，相当部分患者往往面临二次手术，其手术难度进一步增大，对其预后康复极为不利。药物洗脱支架替代金属裸支架已被报道[5]，能降低支架内再狭窄发病率，但由于可导致血管内皮细胞延迟愈合、晚期贴壁不良及新发血栓形成、动脉粥样硬化等并发症，且无法完全避免再狭窄，一旦发病则治疗难度更甚，因此其安全性仍受到广泛质疑[6]。既往已有研究将药物涂层球囊应用于心血管疾病介入治疗，患者预后获得极大优化。对此，本研究旨在探索紫杉醇涂层球囊扩张血管成形联合支架植入治疗老年ASO的疗效与安全性。

1.1 一般资料

选取2018年1月至2020年6月中国人民武装警察部队特色医学中心收治的接受经皮球囊扩张血管成形联合支架植入术治疗的84例ASO老年患者为研究对象。根据是否应用紫杉醇涂层球囊分为涂层组(n=31)和对照组(n=53)。纳入标准：(1)临床表现及影像学检查结果均符合ASO相关诊断标准[7]；
(2)年龄65～90岁；
(3)狭窄程度≥70%，受累长度为10～22 cm；
(4)基础药物治疗未能令血管开通满意，具备介入治疗指征；
(5)反复长时间球囊扩张后，血管狭窄程度仍≥50%，符合支架植入适应症。排除标准：(1)发现血管内有血栓形成而具备溶栓治疗指征；
(2)诊断出病变范围内存在急性血管闭塞、动脉瘤、夹层、重度钙化或远端闭塞；
(3)合并急性心、脑血管疾病或慢性肾病、不能耐受介入治疗；
(4)对研究所用药物、材料及造影剂有过敏反应；
(5)Fontaine Ⅳ期或合并活动性感染、需择期开展外科手术；
(6)支架内再狭窄或术前两周内有血管介入治疗史；
(7)术后30 d内开展二次治疗；
(8)术后随访时间<1年。涂层组中，男性19例，女性12例；
年龄(73.63±8.85)岁；
狭窄程度(86.37±9.24)%，受累长度(16.19±3.31)cm；
Fontaine Ⅱ a期8例，Ⅱ b期16例，Ⅲ期7例；
合并高血压17例，高脂血症21例，糖尿病10例，吸烟史18例。对照组中，男性31例，女性22例；
年龄(74.12±9.07)岁；
狭窄程度(85.95±9.49)%，受累长度(16.02±3.58)cm；
Fontaine Ⅱ a期14例，Ⅱ b期27例，Ⅲ 期12例；
合并高血压29例，高脂血症38例，糖尿病16例，吸烟史30例。两组患者一般临床资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

所有患者确诊后均完善各项检查，常规给予扩血管、调脂、抗血小板、抗凝等基础治疗，并根据合并症情况采取相应血糖、血压控制措施，患者术中取仰卧位，常规消毒铺单，利多卡因局部浸润麻醉后以Seldinger法进行股动脉穿刺，选取相应规格的管鞘，通过患肢动脉造影明确病变位置、狭窄程度、血流情况及受累范围，将导丝穿过病变血管真腔；
涂层组沿置入普通球囊导管进行预扩张，注意扩张速度缓慢与压力均匀避免撕裂内膜，向其内部推注造影剂，排除夹层、远端闭塞等禁忌症，随后以适宜直径的紫杉醇药物涂层球囊扩张病变血管，扩张压力为8 atm，持续5 min后撤出；
对照组直接采用普通球囊以8 atm扩张5 min；
两组通过造影均发现扩张后血管狭窄程度仍≥50%，故沿导丝植入镍钛合金自膨式金属裸支架，再次造影观察血管开通效果，确保通向膝下与足部动脉至少1支血管通畅，撤去导管系统并进行常规缝合与加压包扎；
术后继续基础治疗，并严密监测患者生命体征变化及血常规，持续随访至术后1年。

1.3 观察指标

于术前及术后1周、1个月时，借助彩色多普勒超声诊断仪，观察患肢足背动脉血流充盈情况、血流频谱及血管内壁光滑程度，并定量检测搏动指数(PI)、阻力指数(RI)等血流动力学参数；
采用血压脉搏检测仪，令患者保持静息放松状态，妥善将导线袖带固定于肱动脉与胫后动脉，测定肱-踝脉搏波传导速度(baPWV)、踝肱指数(ABI)作为动脉硬化指标；
采集患者静脉血3 mL，低温下凝血并离心提取血清，分别以血清血小板活化因子(PAF)中可溶性P-选择素(sP-selectin)、可溶性CD40配体(sCD40L)酶联免疫吸附法(ELISA)试剂盒测定其水平。于术后1年时，测试患者无痛行走距离、最大行走距离、患肢足背皮肤温度，并回顾其血管通畅维持时间及并发症发生情况，将其纳入统计。

1.4 统计学分析

2.1 两组患者患肢足背动脉血流动力学指标比较

术后1周、1个月时，两组患者患肢足背动脉PI、RI水平均较术前升高(P<0.05)，但组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者手术前后患肢足背动脉PI、RI水平比较

2.2 两组患者患侧动脉硬化指标比较

术后1周、1个月时，两组患者患侧baPWV水平均较术前下降，但涂层组高于对照组(P<0.05)；
两组患侧ABI水平均较术前升高，但涂层组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者手术前后患侧baPWV、ABI水平比较

2.3 两组患者血清PAF比较

术后1周、1个月时，两组血清sP-selectin、sCD40L水平均较术前升高(P<0.05)；
术后1周涂层组均低于对照组(P<0.05)；
术后1个月组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者手术前后血清sP-selectin、sCD40L水平比较

2.4 两组患者功能性指标比较

术后1年时，涂层组无痛行走距离、最大行走距离、患肢足背皮肤温度均高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者术后无痛行走距离、患肢足背皮肤温度比较

2.5 两组患者血管通畅维持时间及并发症发生情况比较

涂层组血管通畅维持平均时间为349.48(334.63～364.34)d，长于对照组的318.72(297.03～340.40)d(Log-Rankχ2=4.894，P=0.027)。术后1年内，两组均未发生死亡、截肢等严重不良事件。涂层组发生支架内血栓形成/再狭窄3例，动脉瘤/动脉夹层1例，总发生率为12.90%(4/31)；
对照组发生支架内血栓形成/再狭窄12例，动脉瘤/动脉夹层5例，支架断裂2例，总发生率为35.85%(19/53)；
涂层组并发症总发生率低于对照组(χ2=5.179，P=0.023)。

单纯球囊扩张血管成形术虽然能确保病变血管早期有较高开通率，但术后由于血管内膜弹性回缩、内膜撕裂导致夹层或继发严重钙化[8]，可导致最终治疗失败，临床应用受到一定限制，但在完成血管成形后植入支架能弥补上述缺陷，将延长血管通畅时间，尤其针对股浅动脉及腘动脉中等长度病变患者，可取得较高远期预后效果[9]。据相关文献[10]报道，在下肢肌肉反复拉伸、压缩等力学作用下，介入治疗术后动脉血管平滑肌细胞增殖迅速，尤其支架植入可导致血管内壁与金属裸支架反复机械摩擦，支架断裂风险较高，尽管支架材料与设计已通过不断改进增加柔韧性，并减少对血管壁的刺激，但支架内狭窄由于导致治疗难度剧增，仍是影响患者术后中远期预后的重要因素[11]。本研究结果显示，两组患者术后患肢足背动脉PI、RI水平升高幅度相当，但涂层组无痛行走距离、最大行走距离、患肢足背皮肤温度均较对照组更高，血管通畅维持时间较对照组更长，而并发症发生率则更低，这表明球囊扩张血管成形术联合支架植入治疗老年ASO可有效改善足背动脉血液供应，而应用紫杉醇涂层球囊能通过预防管腔再狭窄，进一步延长血管通畅维持时间，患者中远期预后可获得保障。紫杉醇作为抗肿瘤常用药物，具有一定毒副作用。但已有研究[12]显示，涂层球囊干预后2 h时，半数患者循环系统紫杉醇水平已降至检出限以下，而干预后24 h时所有患者均不能检出外周血紫杉醇，由于远期术后截肢、死亡发生风险极低，该疗法安全性较为理想。

涂层球囊采用药物通常以抗血管内膜增生为主要效果，目前常用紫杉醇与雷帕霉素，药物具有良好脂溶性与组织穿透性，可通过与病变血管壁充分接触，抑制其内膜增生[13]。有关研究[14]表明，紫杉醇能特异性作用于细胞有丝分裂M期，与细胞微管蛋白β亚单位结合后，破坏其网状结构完整性，直接诱导其分子排列异常而导致解聚反应受到抑制，细胞纺锤体功能丢失且细胞骨架改变，细胞分裂失败并凋亡，已在癌症化疗领域的应用已极为广泛。而作用于血管内膜则将抑制其细胞增殖，阻碍平滑肌细胞迁移、扩张及代谢，血管壁柔韧性恢复相对缓慢，从而对再狭窄形成良好的防范机制[15]。baPWV、ABI等动脉硬化指标既往常用于预测或诊断ASO[16]，与其病情严重性及药物治疗效果也具有相关性[17]。但金属裸支架植入后，一方面可影响血管壁刚性水平，已不适合作为病情评估指标；
另一方面仍可据此推断血管壁扩张后回缩情况，为早期防范支架内再狭窄提供指导[18]。本研究还发现，治疗后两组患侧baPWV、ABI水平均有改善，其中涂层组改善程度较对照组更小，而两组血清sP-selectin、sCD40L水平则均呈现先升高后下降趋势，其中涂层组变化幅度较对照组更小，提示紫杉醇涂层球囊扩张血管成形联合支架植入能通过预扩张减少对内膜组织的损伤，避免术后血管弹性恢复过快，达到抑制中远期再狭窄风险的效果。吕勃川等[19]认为，球囊牵拉与支架植入均可导致血管壁损伤或斑块破裂，机体应激机制将释放趋化因子与炎症介质，从而引起PAF过度活化，因此可表征血管介入手术创伤性。

综上，球囊扩张血管成形联合支架植入术中应用紫杉醇涂层球囊能取得与普通球囊相似的近期足背动脉血流动力学改善效果，但由于在药物作用下，术中对血管造成损伤减少，其弹性恢复减慢，血流通畅维持时间得以延长，术后并发症发生风险较低，远期下肢功能恢复更好，具有较高临床应用价值。

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