子宫动脉舒张早期切迹联合孕早期血脂、妊娠相关血浆蛋白A对子痫前期的预测价值

陈炆励，余海燕

(1.四川大学华西第二医院妇产科；
2.出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，四川 成都 610041；
3.德阳市人民医院产科，四川 德阳 618000)

妊娠相关高血压疾病包括4类：妊娠期高血压、子痫前期 (preeclampsia，PE)、妊娠合并慢性高血压及慢性高血压伴发PE，可诱发产妇多种病理生理改变(如免疫不耐受、遗传印迹、慢性子宫胎盘缺血等)，严重威胁母婴安全[1]。其中PE患者通常在妊娠20周后出现血压升高、蛋白尿、组织器官异常症状，是导致妊娠并发症发生和围产儿病死的重要原因之一[2-4]。早期预警、早干预是提高母婴安全的重要途径。临床研究[5-6]表明，PE与孕早期血脂异常、血管损伤有关，同时妊娠相关血浆蛋白A(pregnancy associated plasma protein-A，PAPP-A)由胎盘合体滋养层、脱膜产生，其水平波动可引起外周血管阻力变化，从而影响血压。另外，子宫动脉多普勒超声可无创、定量检测孕妇血流，子宫动脉舒张早期切迹可直接反应子宫动脉血液流速[7]。以上指标联合检测或可进一步提高PE的预测精确率。目前临床中有关于血清指标、子宫动脉舒张早期切迹联合预测PE的相关研究[8]，但存在取样差异和地区差异。本研究通过回顾性分析100例PE孕妇、113名健康孕妇的临床资料，探讨子宫动脉舒张早期切迹联合孕早期血脂及PAPP-A对PE的预测价值。

1.1 一般资料

选取2020年3月至2022年3月德阳市人民医院收治的100例PE孕妇为PE组，同期113名健康孕妇为健康组。纳入标准：(1)PE组孕妇符合疾病临床诊断标准[9]，孕妇妊娠20周后出现收缩压≥140 mmHg、舒张压≥90 mmHg，同时出现以下任意情况：随机尿蛋白≥(+)，尿蛋白定量≥0.3 g/d，无蛋白尿但出现器官系统受累；
(2)所有孕妇为单胎妊娠；
(3)孕妇临床资料完整。排除标准：(1)合并有妊娠期贫血、甲亢、肾脏疾病或自身免疫性疾病者(抗磷脂综合征、系统性红斑狼疮)；
(2)孕妇存在先兆流产或胎盘异常现象；
(3)孕妇合并有糖尿病、高血压；
(4)孕妇合并恶性肿瘤；
(5)孕妇合并胎儿畸形、齿轮胎盘；
(6)分娩时存在PE以外的其他内外科合并症。

1.2 方法

1.2.1 基线资料收集 包括孕妇年龄、孕次、产次、孕前体质指数(body mass index，BMI)、是否存在PE史等。

1.2.2 血清指标检测 孕妇妊娠11～13+6周时，采集晨起空腹外周静脉血5.0 mL，COD-PAP单试剂比色法检测血清TC，试剂盒购于上海尚宝生物科技有限公司(货号：BA1763)；
酶联免疫吸附实验(ELISA)检测HDL、TG、LDL、PAPP-A，试剂盒分别购于上海瑞番生物科技有限公司(货号：RF5846)、上海沪震实业有限公司(货号：HZ-1116)、武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司(货号：48T/96T)。操作按试剂盒说明书进行。

1.2.3 子宫动脉舒张早期切迹指数检测 孕11～13+6周进行彩超(日立)检查：产妇取仰卧位或侧卧位，确定两侧髂内动脉(位于子宫下段来观测区域肌层、盆壁间)。之后从远端分支处找到两侧动脉主干，连续获得3个形态一致、稳定的子宫动脉血流频谱。检测每个波形舒张早期和峰值的像素大小(即为血流速度)，采用多普勒超声软件计算频谱切迹指数，即舒张早期血流速度/峰值血流速度的平均值。设置参数：射过频率102 Hz，空间峰值时间平均强度低于100 mW/cm、热力指数0.12、机械指数0.4、取样容积1～3 cm。所有的操作均由同一名高资历超声技师进行。

1.3 观察指标

(1)一般资料：包括基线资料及HDL、TG、LDL、PAPP-A水平；
(2)影响PE的因素；
(3)NMLE预测模型对PE的预测价值。

1.4 统计学分析

2.1 两组孕妇一般资料比较

两组孕妇年龄、孕次、产次、孕前BMI及既往存在PE史占比比较，差异无统计学意义(P>0.05)。PE组孕妇血清TC、HDL、TG、LDL水平高于健康组(P<0.05)；
血清PAPP-A水平及左、右切迹指数均低于健康组(P<0.05)。见表1。

2.2 影响PE的因素

将一般资料中有统计学意义的指标纳入回归分析，结果显示，血清TC、TG、HDL、LDL、PAPP-A水平及左、右切迹指数均为PE的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

2.3 NMLE预测模型对PE的预测价值

将一般资料中有统计学意义指标纳入多因素二元Logistic回归分析，构建NMLE预测模型方程式Log=-567.23+1.961×TC+0.975×HDL+1.002×TG+0.864×LDL-1.051×左切迹指数-1.226×右切迹指数+0.904×PAPP-A。Hosmer-Lemeshow检验χ2=11.980，P=0.152。ROC曲线分析显示，TC、HDL、TG、LDL、PAPP-A水平升高及左、右切迹指数降低均对PE发病有预测价值(P<0.05)。其中联合预测的AUC为0.754，约登指数为0.468，截断值≤3490.204，95%CI：0.690～0.810。见图1。

表1 两组孕妇一般资料比较

表2 影响PE的因素

正常情况下，孕妇绒毛外细胞滋养细胞通过侵入螺旋小动脉以取代血管内皮，破坏血管壁平滑肌和弹力纤维，以达到扩大官腔、降低血管阻力的效果，最终增加胎盘血流灌注以最大程度满足胎儿发育需求[10]。但PE孕妇绒毛膜外滋养细胞的侵入能力降低，螺旋小动脉重铸深度局限且数量降低，子宫胎盘循环受限，胎儿发育受到影响[11]。子宫动脉超声检查、临床风险因素、外周血生化指标及联合筛查是PE早起预测的重点。但研究[12]表明，部分PE孕妇并未存在任何高危因素，加强孕期多方面评估十分重要。多普勒超声可评估母胎循环状况，是评估高危妊娠的理想工具。

本研究结果显示，PE组孕妇血清TG、LDL、HDL、TC水平高于健康组(P<0.05)，且为PE的独立危险因素(P<0.05)，提示早期血脂变化对PE有一定预测价值，原因可能是血脂代谢异常，可诱发动脉粥样硬化及血管内皮细胞损伤。孕妇脂质过氧化作用明显增强，可进一步促进炎症因子的生成分泌、造成血管内皮损伤，从而促进PE的发生[13]。孙敏雅[14]研究表明，血脂辅助检测可为早发型PE诊断提供依据，有一定的临床价值。此外，胰岛素样生长因子(IGF)轴生理过程与PE的发生发展有关。IGF-1可增加细胞外基质粘性，刺激滋养细入侵子宫脱膜；
IGF-2能够调节滋养层细胞增殖、分化、浸润等生理过程。而PAPP-A可裂解胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)，抑制IGFBP、IGF结合过程，从而导致大量IGF释放，增强IGF信号转导作用。因此血清PAPP-A或也可预测PE发生风险。本研究结果显示，PE组孕妇血清PAPP-A水平高于健康组(P<0.05)，是PE发生的危险因素(P<0.05)，可能与PAPP-A血清浓度降低可导致胰岛素抵抗有关，高胰岛素血症可降低一氧化碳合成、前列腺素E2的合成，最终增加外周血管阻力，提高血压。

Stoenescu等[15]研究认为，妊娠中期对子宫动脉进行多普勒筛查并不能准确预测胎儿子痫、早产或生长受限。而本研究结果显示，PE组孕妇左、右切迹指数高于健康组(P<0.05)，且为PE的独立危险因素，表明早期子宫动脉血流超声检测对于PE预测的意义更佳。Medjedovic等[16]在实验室检测中发现，若孕妇双侧存在舒张早期切迹是先兆子痫较强的预测指标。

多因素Logistic回归构建NMLE预测模型，ROC曲线分析显示，NMLE模型预测PE的敏感度、特异性分别为91.00%、55.75%，AUC值为0.754，表明该模型有一定临床应用价值。雍敏婕等[17]研究也显示，PAPP-A联合双侧切迹指数预测的AUC值为0.773，值得在临床中推广。此外，杨春丽等[18]提出超声子宫动脉搏动指数、相关促炎细胞因子也能反应子痫发生风险，本研究因研究范围限制、样本量有限，无法对更多的相关指标进行分析探究、结果也能存在一定误差。在今后的研究中会进一步完善方案，增加样本量，为PE的临床预测、预防提供更多可能性。

综上，子宫动脉舒张早期切迹联合孕早期血脂、PAPP-A对PE有一定的预测价值，实际临床孕检中可根据以上指标进一步全面评估孕妇发生PE的风险，以便及时干预，保证母婴安全。

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