PD-1,单抗治疗后发生单侧眼肌麻痹1,例报告

张 雪，李 茜，雷 弋，贾永前*

1.四川大学华西医院血液科，成都 610041

2.四川大学华西医院全科医疗中心，成都 610041

接受免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）治疗的患者常发生免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）， 但 免疫相关眼不良事件（ocular immune-related adverse events，oAEs）罕见。本文报告1 例因淋巴瘤接受PD-1 单抗治疗后发生孤立性眼肌麻痹病例。该例患者在接受帕博丽珠单抗（pembrolizumab）治疗6 个月后出现复视，左眼外展受限，全身MRI 提示同侧眶周肌肉增粗、未累及其他肌肉。患者停用帕博丽珠单抗，并接受中剂量泼尼松治疗后，眼部症状很快恢复正常。现将过程报告如下。

1.1 淋巴瘤诊治过程 患者女性，54 岁，2017 年因“左颈包块”来院就诊。左颈包块切除活检病理提示B 淋巴细胞弥漫性增生，伴c-myc 和bcl-6 基因易位。PET/CT 提示：患者左侧上中下颈部、左侧颈后三角、左侧锁骨上多个淋巴结及广泛骨髓受累。诊断：myc 和bcl-6 双打击弥漫大B 细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）ⅣB 期。经6个周期Hyper-CVAD 方案规律化疗后，PET/CT 评估示其达完全缓解。患者于2018 年7月2 日行自体造血干细胞移植巩固治疗。由于双打击淋巴瘤多预后不良，且移植可能无法改善。患者于2018 年8 月开始使用帕博丽珠单抗（2 mg/kg，4 周/次）进行维持治疗。

1.2 眼肌麻痹诊断 2018 年8 月至2019 年2 月，患者先后7 次规律使用帕博丽珠单抗单药治疗，期间未监测到irAEs。在第7 次用药2 周（首次使用帕博丽珠单抗治疗约6 个月）后，患者开始出现复视。体格检查提示左眼外展受限，无明显眼球震颤、上睑下垂或瞳孔改变，未见其他异常。双眼未矫正视力均为1.0，双侧眼压分别为17.5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，右）、19 mmHg（左）。眼前段检查显示左眼角膜云翳。眼肌检查和其余眼科检查结果均正常。

实验室检查：血常规指标、肝肾功能、甲状腺功能、肌钙蛋白水平、C-反应蛋白水平等均正常（图1）；
肌酶水平正常、肌炎抗体阴性。心电图和超声心动图表现正常。全身MRI 提示，左侧眼外肌较对侧增粗，以外直肌为主，下直肌、内直肌、上斜肌均有均匀中等强化（图2A～2B）。同期PET/CT 提示全身病灶完全代谢缓解，未发现眼部及中枢异常代谢信号。腰椎穿刺引出无色透明脑脊液，压力为100 mmH2O。脑脊液常规未见有核细胞；
脑脊液生化提示：微量蛋白0.35 g/L，氯126.8 mmol/L，葡萄糖 3.35 mmol/L；
流式细胞术查微小残留病灶，未发现克隆性B 细胞。

图1 临床病程与实验室检查结果

1.3 眼肌麻痹治疗 根据最新的CTCAE 免疫相关不良反应共识，患者符合3 级oAEs，决定立即停用帕博丽珠单抗，并启用口服强的松30 mg/d 治疗（0.5 mg/kg）。1 周后，患者复视及左眼外展受限明显好转，调整强的松为20 mg/d，继续应用2 个月并逐渐停药。泼尼松停用时，MRI 复查示眶周肌较治疗前无显著改变（图2C）。眼肌麻痹缓解后21 个月进行MRI 随访，提示增粗的眶周肌肉全部恢复正常（图2D）。定期PET/CT 评估患者疗效，疾病处于完全缓解状态。

图2 患者眼肌麻痹发病前后眶周MRI 表现

PD-1 是一种免疫检查点蛋白，主要表达于活化的T 细胞、B 细胞表面，通过与其配体PD-L1 和PD-L2 结合，下调免疫反应，在肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用［1-3］。PD-1 单克隆抗体通过阻断PD-1 与PD-L1/2 相互作用发挥抗肿瘤效应。接受ICIs 治疗后，免疫系统过度活化，随之出现的可累及全身多个器官、系统的不良反应被称为irAEs。70%以上接受PD-1 或PD-L1 抑制剂治疗的患者可发生irAEs，其中皮肤、消化系统和内分泌系统受累最常见［4-5］。约10%的患者可发生3 级以上的严重irAEs［6］。

oAEs 的发生率为0.4%～1.6%，是irAES 的罕见类型［7-9］。病变部位可累及眼表、眼球内部及眶周，病变类型以干眼、葡萄膜炎和眼重症肌无力常见［10-11］。oAEs 常与心肌等全身肌肉受累或其他种类的irAEs 同时发生，很少表现为孤立性的眼部病变［11-14］。目前有关oAEs 发病机制的研究较少，大多数irAEs 与过度活化的CD8＋T 细胞介导的类自身免疫性疾病发生过程相关，部分与激活的B 细胞和致病性抗体的产生有关［15］。本例患者的眼肌麻痹可能与PD-1 单抗引起的动眼神经麻痹、眼外肌无力、无力眼外肌代偿性增生有关。局部或眶周使用糖皮质激素治疗oAEs 有效，但发生3 级以上严重不良事件的患者仍需暂停ICIs，并联合全身激素的使用［10,16］。激素难治性 irAEs 可尝试应用英夫利昔单抗等其他免疫抑制剂治疗［17］。

目前尚缺乏文献报道oAEs 发生过程中受累组织的影像变化及转归。本例患者临床症状缓解后的第21 个月，MRI 复查提示增粗的眼外肌恢复正常。早期识别oAEs 十分重要，及时停用ICIs 和进行药物干预可阻止进一步视力恶化。oAEs 患者临床症状缓解后可遗留较长时间的MRI 改变，导致与肿瘤浸润鉴别困难。活检是鉴别肿瘤浸润与oAEs 的金标准，但由于其有创性，患者依从性差，临床可及性有限。影像学上肿瘤侵犯常表现为浸润性特点，在PET/CT 上表现为局部代谢增高，CT上表现为边界不清的强化、局部骨骼破坏和周围组织浸润［18］。有研究［19］表明，肿瘤侵犯在MRI 弥散水成像上的表观扩散系数和动态增强对比指数均明显低于炎性病灶。本例患者受累眼肌在同期PET/CT 上无明显代谢增强，可排除淋巴瘤浸润。此外，脑脊液流式阴性也提示可排除肿瘤的中枢浸润。临床密切观察随访对判断肿瘤浸润和oAEs 具有重要作用。连续随访中影像学表现稳定常不支持肿瘤侵犯。

综上所述，ICIs 治疗相关的孤立性眼肌麻痹罕见，通过停药和应用激素可使症状缓解、功能逐渐恢复。临床医生需将其与肿瘤浸润相鉴别。oAEs受累组织的MRI 改变可持续较长时间，后恢复正常，需进行长期的影像随访。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。

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