3,3-二氟环丁烷羧酸的合成工艺研究

李宝杰 杨永华 翟孟凡 胡 珂 巩加文

(山东东岳高分子材料有限公司，山东 淄博 256400)

3,3-二氟环丁烷羧酸是2019年Agios医药通过FDA上市的一款治疗急髓性白血病关键药物Tibsovo(AG-120)的关键中间体。3,3-二氟环丁烷羧酸的合成具有一定的难度，相关文献资料的稀缺侧面反映出该化合物的合成难度与研究价值。主要研究了3,3-二氟环丁烷羧酸的合成和工艺条件的优化，同时研究了制备反应中不同影响因素对合成的影响[1]，优化产品的制备路线。制备反应影响因素主要有反应时间、反应温度和氢氧化钠浓度等，考察其对产物得率的影响。同时利用气相色谱法(GC)和核磁共振波谱法(NMR)对合成产物进行纯度分析和结构确认，为该产品的工业化生产提供一定的参考。

1.1 试验原料

二氯甲烷，分析纯，山东东岳氟硅材料有限公司；
1,2-乙二硫醇，分析纯，上海易势化工有限公司；
三氟化硼乙醚，分析纯，国药集团化学制剂有限公司；
3-氧代环丁烷甲酸乙酯，分析纯，国药集团化学制剂有限公司；
硅胶，分析纯，上海凌峰化学试剂有限公司；
纯石油醚，分析纯，上海易势化工有限公司；
2,4-二硝基苯肼，分析纯，上海凌峰化学试剂有限公司；
碳酸氢钾，分析纯，国药集团化学制剂有限公司；
硫代硫酸钠，分析纯，国药集团化学制剂有限公司；
无水硫酸钠，分析纯，国药集团化学制剂有限公司；
甲醇，分析纯，国药集团化学制剂有限公司；
氢氧化钠，分析纯，国药集团化学制剂有限公司。

1.2 试验仪器

电子天平，500 g，梅特勒-托利多公司；
恒压滴液漏斗，500 mL，成都典锐化玻试验仪器有限公司；
恒温磁力搅拌器，JB-5，上海申生科技有限责任公司；
回流冷凝器，C31，成都典锐化玻试验仪器有限公司；
集热式恒温油浴锅，JB89-C，郑州长城科工贸有限责任公司；
核磁共振波谱仪，Bruker AV 400 MHz，瑞士布鲁克公司；
气相色谱仪，Agilent 7890B，安捷伦科技有限公司。

1.3 反应原理

以3-氧代环丁烷甲酸乙酯为原料，通过路易斯酸催化剂三氟化硼乙醚催化羰基的亲核加成，再经过脱硫氧代反应合成3,3-二氟环丁烷甲酸乙酯，在碱性条件下水解得到最终产物3,3-二氟环丁烷羧酸。

1.4 3,3-二氟环丁烷羧酸的合成工艺

以3-氧代环丁烷甲酸乙酯为原料，在路易斯酸催化剂的催化下得到1,4-二硫代螺庚烷-6-羧酸乙酯(中间体1)，再经过脱硫氧代反应得到3,3-二氟环丁烷甲酸乙酯(中间体2)，在碱性条件下水解得到最终产物3,3-二氟环丁烷羧酸[2]。合成路线如图1所示。

图1 3,3-二氟环丁烷羧酸的合成路线

1.4.1中间体1的制备

在装有温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝器的四口烧瓶中依次加入二氯甲烷200 mL、1,2-乙二硫醇20 g、三氟化硼乙醚1 g，然后于20～30 ℃滴加3-氧代环丁烷甲酸乙酯10 g，滴毕，置于油浴锅中回流反应24 h。反应结束后，利用2，4-二硝基苯肼显色监测，原料基本消失。反应液直接旋干，将得到的产物通过柱层析分离纯化[展开剂的配比为V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=40∶1]得到中间体1，直接用于下一步反应。

1.4.2中间体2的制备

在装有温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝器的四口烧瓶中，依次加入200 mL二氯甲烷、13 g中间体1，然后于-10～0 ℃滴加五氟化碘3当量。滴加过程中反应颜色逐渐变棕色，滴加用时2 h，然后在-10～0 ℃反应2 h再逐渐回归至室温20～25 ℃反应24 h，反应液通过薄层层析硅胶板检测，原料基本检测不到。

将反应液滴加至200 mL饱和碳酸氢钾水溶液中，加入硫代硫酸钠5 g，至棕色褪去后分液，下层有机相加入无水硫酸钠10 g干燥12 h后，低温旋干，得到的粗品重新加入二氯甲烷和30 g硅胶旋干，石油醚柱层析分离，得到中间体2。

1.4.33,3-二氟环丁烷羧酸的制备

在装有温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝器的四口烧瓶中，依次加入甲醇20 g、中间体2(3,3-二氟环丁烷甲酸乙酯)5 g，然后加入浓度为1.2 mol/L的氢氧化钠溶液，60 ℃反应3 h后，薄层层析硅胶板显示反应结束[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1，RF(比移值)=0.5]。

反应液旋干，然后加入5 g水、20 g甲苯，反应液继续旋干，加入盐酸调节pH为2，加入二氯甲烷30 g萃取3次，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，旋干得到3,3-二氟环丁烷羧酸。

以3-氧代环丁烷甲酸乙酯为原料，通过一系列反应合成得到3,3-二氟环丁烷羧酸3 g，为黄色低熔点固体，带有极强的臭味。

3,3-二氟环丁烷羧酸的气相色谱图谱如图2所示。

图2 3,3-二氟环丁烷羧酸的气相色谱图

根据气相色谱检测法得出，3,3-二氟环丁烷羧酸的出峰时间为6.632 min，纯度在99.6%左右。

3,3-二氟环丁烷羧酸的核磁共振谱图如图3所示。

图3 3,3-二氟环丁烷羧酸的核磁共振谱图

结合聚合物结构及1H NMR谱图分析，低场区中出现的δ8.90×10-6信号峰归属于羧酸取代基上的羟基氢，δ7.26×10-6归属于氘代氯仿，δ3.02×10-6左右的高场信号峰归属于环丁烷上的亚甲基和次甲基氢，结合核磁峰面积积分质子比可以证明所得产物为3,3-二氟环丁烷羧酸。

3.1 反应时间的影响

以3-氧代环丁烷甲酸乙酯为原料，合成反应条件为甲醇20 g、中间体2(3,3-二氟环丁烷甲酸乙酯)5 g、氢氧化钠浓度1.2 mol/L、反应温度60 ℃，通过改变反应时间，考察产物得率随之变化的情况。试验结果如表1所示。

表1 不同反应时间下的产物得率

由表1可知，当反应时间在0.5～2.0 h范围内时，产物得率均低于70%；
当反应时间增加至3 h时，产物得率达到最高，为72.5%，表明产物得率随着反应时间的增加而提高，这是因为反应时间较短时，产物不能够充分反应，因此转化率不高。当反应时间增加至4 h时，产物得率降低至69.2%，由此得出最优的反应时间为3 h。

3.2 反应温度的影响

为了优化反应温度，利用上述优化的合成反应条件：甲醇20 g、中间体2(3,3-二氟环丁烷甲酸乙酯)5 g、氢氧化钠浓度1.2 mol/L、反应时间3 h，考察了不同反应温度对产物得率的影响。试验结果如表2所示。

表2 不同反应温度下的产物得率

由表2可知，反应温度的改变对反应的影响不明显。当温度比较低时，产物不能够充分地反应，因此转化率不高。当反应温度为40 ℃时，产物得率已达到66.9%；
当反应温度温度为60 ℃时，产物得率达到最高，为72.1%；
当反应温度继续上升时，产物得率反而下降。由此得出最合适的反应温度为60 ℃。

3.3 氢氧化钠浓度的影响

利用上述优化的合成反应条件：甲醇20 g、中间体2(3,3-二氟环丁烷甲酸乙酯)5 g、反应温度60 ℃、反应时间3 h，考察了不同氢氧化钠浓度对产物得率的影响。试验结果如表3所示。

表3 不同氢氧化钠浓度对产物得率的影响

由表3可知，当氢氧化钠浓度较低时，反应产物得率较低；
当加入氢氧化钠的浓度为1.2 mol/L时，反应产物得率可达到72.9%；
随着氢氧化钠浓度的继续增加，反应产物得率反而下降。因此综合考虑各个因素，确定氢氧化钠最适宜的浓度为1.2 mol/L。

根据以上单因素试验初步得到3,3-二氟环丁烷羧酸的较佳制备工艺条件：反应时间3 h、反应温度60 ℃、氢氧化钠最适宜的浓度为1.2 mol/L。

对3,3-二氟环丁烷羧酸的合成与工艺优化进行了研究，参考文献资料并结合实际操作经验，以及对成本、安全性等多方面的考虑，确定以3-氧代环丁烷甲酸乙酯为原料、通过路易斯酸催化剂三氟化硼乙醚催化羰基的亲核加成再经过脱硫氧代反应合成3,3-二氟环丁烷甲酸乙酯，在碱性条件下水解得到最终产物3,3-二氟环丁烷羧酸。对工艺优化作研究后得出较佳的制备工艺条件：反应时间3 h、反应温度60 ℃、氢氧化钠最适宜的浓度为1.2 mol/L。在最佳反应条件下，经过一系列反应得到3 g最终产物3,3-二氟环丁烷羧酸，并通过核磁共振检测分析所得产物结构正确，进一步为试验提供可靠的依据。

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