肥胖引起的胰岛素抵抗对认知障碍的影响机制研究进展*

唐 倩， 黄 琪， 梁凤霞△

1湖北中医药大学针灸骨伤学院，武汉 430061 2华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院康复科，武汉 430014

肥胖症是一种复杂的、多因素的慢性多系统疾病。体重指数(body mass index，BMI)在27 ～30 kg/m2范围内被认为是超重，而BMI大于或等于30 kg/m2则为肥胖[1]。根据最新报告数据显示，从1999～2000年至2017～2018年，美国20岁以上的成年人肥胖率从30.5%增长至42.4%，严重肥胖率从4.7%增长至9.2%[2]。儿童与青少年体重指数也处于逐年上升的趋势[3]。逐年升高的肥胖率给老龄化社会带来不可预估的代价和风险。研究显示，肥胖会导致高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、氧化应激、神经炎和线粒体功能障碍等多种病理变化，与大脑学习和认知功能受损密切相关[4-5]。作为认知障碍的独立危险因素之一，肥胖可通过慢性低度炎症、异位脂质沉淀和氧化应激等多途径影响大脑中胰岛素信号传导，脑胰岛素敏感性降低成为衰老、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)等认知功能退变疾病的重要原因。故探索肥胖引起的胰岛素抵抗对大脑认知功能障碍的影响机制至关重要。

肥胖是机体能量摄入和能量代谢不平衡的结果，也是导致机体出现胰岛素抵抗最主要的原因。胰岛素抵抗指的是胰岛素敏感组织如肝、脂肪、骨骼肌和大脑中的胰岛素受体激活信号反应受损或失敏[6]，脑胰岛素抵抗即特指中枢神经系统对胰岛素的敏感性降低。大量研究证据支持2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)和肥胖引起的周围代谢障碍是引起认知衰退的主要因素[7-8]，此外，肥胖导致的葡萄糖代谢紊乱、外周炎症[9]和氧化应激[10]是增加认知缺陷易感性的主要驱动因素，使认知障碍的患病风险增加。

1.1 氧化应激抑制了脑胰岛素信号传导

当高能量食物摄入过多时，脂肪细胞储存能量超载，游离脂肪酸(free fatty acid，FFA)的合成大幅增加，FFA促进胰岛素大量分泌，引起高胰岛素血症和胰岛素抵抗[11]，过量的FFA能介导肝脏以及其他组织的脂肪变性和脂质积累[12]，FFA可透过血脑屏障在神经元细胞内引发多种有害活动，特别是在磷酸化线粒体方面。线粒体被认为是中枢神经系统中活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)生成的主要来源，这使得它们容易受到氧化应激损伤。在胶质细胞中，大量的不饱和脂肪酸磷酸化线粒体，产生大量的ROS，进而通过过氧化反应形成脂质过氧化产物并改变生物膜的结构和功能，降低超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化物的水平。同时，过量脂质氧化物加重脑神经组织缺氧，中间产物自由基和终产物丙二醛(malondialdehyde，MDA)导致蛋白质分子聚合交联，降低了膜蛋白的通透性，抑制了神经元胰岛素信号传导，甚至引起神经元功能衰退和凋亡[13]。为了支持这一观点，Fazakerley等[14]将小鼠脂肪细胞中线粒体分离进行研究，证明线粒体氧化性升高会迅速损害胰岛素调节的葡萄糖转运蛋白4型(glucose transport 4，GLUT4)易位并导致胰岛素抵抗。在由短期高脂果糖饮食喂养联合链脲佐菌素诱导的全身性胰岛素抵抗模型大鼠中观察到，模型组大鼠海马中氧化应激水平显著升高，抗氧化酶显著减少，与此同时磷酸化的胰岛素受体增加，并介导其下游的蛋白激酶B(protein kinase B，Akt/PKB)信号通路抑制GLUT4囊泡向神经元膜易位，表明外周性胰岛素抵抗可通过介导氧化应激反应引起脑内胰岛素信号传导受损[15]。

1.2 持续炎症反应使脑内胰岛素敏感性降低

肥胖患者脂肪组织肥大，血浆中脂多糖、内毒素增加，过氧化物酶增殖物激活受体-γ(peroxisome proliferators-activated receptor-γ，PPAR-γ)以及肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等促炎细胞因子的水平升高，这些促炎细胞因子又可引发一系列细胞粘附分子的表达增多，如细胞间粘附分子(intercellular adhesion molecule，ICAM)、单核细胞趋化因子-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)及血管细胞粘附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)等，进而引发巨噬细胞浸润，因此分泌更多促炎细胞因子。促炎细胞因子已被证明可以破坏并透过血脑屏障激活小胶质细胞。小胶质细胞是大脑中的天然免疫细胞，小胶质细胞向促炎的M1型活化，介导下游炎症通路，合成更多的促炎细胞因子。FFA和内毒素等与胶质细胞表面的Toll样受体4(Toll like receptor 4，TLR4)结合，联合炎症因子TNF-α、IL-6和IL-1β等激活核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)，进而介导下游多个促炎细胞信号通路，如丝裂原蛋白激酶(mitogen‐activated protein kinase，MAPK)途径、JAK/STAT/SOCS(Janus kinase/signal transducer and activator of transcription/suppressor of cytokine signaling)等[16]，促进更多炎症因子的核转录，进一步放大中枢神经炎症。

有研究证实，高脂饮食诱导的脂肪组织发生胰岛素抵抗与炎症因子的表达增加有关，TNF-α、IL-6和MCP-1的增加激活IκB激酶(inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase，IKK)信号通路以及MAPK途径，进一步刺激胰岛素受体底物-1(insulin receptor substrate 1，IRS-1)在丝氨酸(Ser)残基上的磷酸化，显著降低胰岛素敏感性，减少组织对葡萄糖的摄取和糖原的合成[17]。在大脑中，TLR-2激动剂酵母多糖诱导小鼠TLR、IL-6水平升高，启动炎症级联反应，导致脑胰岛素抵抗和认知功能障碍[18-19]。可见，胰岛素抵抗是过度炎症反应的重要结局。

1.3 脂质异位沉淀影响中枢脂质代谢

在生理条件下，胰岛素主要参与葡萄糖的摄取和脂质的生成，将脂质诱导储存在脂肪细胞的脂滴中，并抑制其脂解活性。在肥胖状态下，胰岛素分泌被激活，脂肪组织增生肥大直到储存三酰甘油能力变得饱和，多余的脂质则被存储在脂肪以外的部位，如肝脏、肌肉和大脑中。脂质积聚在肝细胞中，肝脏暴露在内脏脂肪释放的高水平的FFA和炎症因子中导致肝脏脂代谢紊乱，生成甘油二酯和神经酰胺。甘油二酯已被证明是脂质诱导的肝脏胰岛素抵抗的关键分子[20]，甘油二酯激活蛋白激酶Cε(protein kinase Cε，PKCε)磷酸化并抑制胰岛素受体活性，导致IRS-2酪氨酸磷酸化减少[21]。下丘脑弓状核(arcuate nucleus，ARC)是一个胰岛素代谢的关键大脑区域，包含了参与胰岛素抵抗发展的重要神经元群，长期的高脂饮食导致大鼠下丘脑第三脑室脂滴聚集过多[22]，进而对下丘脑调节中枢系统的葡萄糖及脂质代谢产生抑制效应，发生脑胰岛素抵抗。

总之，因能量摄入过多引起肥胖，进而产生的FFA增多、氧化应激、慢性低度炎症以及糖脂代谢紊乱均对大脑中枢胰岛素作用系统有损伤，导致脑胰岛素抵抗的发生(图1)。

肥胖导致外周产生过多的FFA、LPS和炎症细胞因子如TNF-α、IL-6、IL-1β等，透过血脑屏障作用于神经细胞，大量脂质过氧化诱导线粒体产生过多的自由基和ROS，致使线粒体受到氧化应激损伤，其终产物MDA破坏细胞膜结构和功能。同时，NF-κB信号通路的激活也抑制了胰岛素信号分子的酪氨酸磷酸化，一系列因素导致脑内神经细胞中胰岛素信号传导功能减弱并发生胰岛素抵抗。图1 肥胖诱导脑胰岛素抵抗的机制Fig.1 Mechanism of obesity-induced brain insulin resistance

胰岛素在大脑中参与细胞生长、自噬和凋亡等生理性过程，并在葡萄糖稳态中发挥重要作用。目前学界已充分认识到大脑也是一种胰岛素敏感器官，胰岛素受体广泛存在于啮齿类动物大脑的下丘脑、皮层和海马等区域。这意味着中枢胰岛素可能参与葡萄糖稳态及机体新陈代谢以外的其他活动，包括学习和记忆在内的认知过程。在中枢神经系统中，胰岛素从发育的起初阶段就在神经回路和突触连接形成中起着关键作用，促进大脑的神经可塑性，并决定着学习记忆的形成。近年来，研究者们发现鼻内给胰岛素可直接改善脑胰岛素抵抗模型小鼠的学习记忆功能[23]，进一步说明脑内胰岛素对认知功能的调节作用不容忽视。更多的研究发现，增加脑内胰岛素浓度以及提高脑内胰岛素受体活性可明显改善认知功能[24-25]。不仅如此，研究发现AD大脑中出现胰岛素浓度区域特异性降低、胰岛素受体减少，以及脑葡萄糖利用率降低[26]。下文将从分子生物学水平阐述脑胰岛素抵抗对认知功能影响的机制(图2)。

2.1 胰岛素抵抗影响神经元的发育及突触可塑性

脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的表达减少可能是胰岛素抵抗的结果。BDNF是神经营养因子家族的成员，BDNF最重要的功能包括支持神经元及突触发育、神经保护作用以及影响记忆长短的突触之间的相互作用。脑源性神经营养因子前体蛋白(proneurotrophin isoform of BDNF，pro-BDNF)可与其受体p75神经营养因子受体(p75 neurotrophin receptor，p75 NTR)和sortilin受体结合并相互作用，形成pro-BDNF/p75 NTR/sortilin三聚体复合物，触发了与Ras同源基因家族成员A(Ras homolog gene family member A，RhoA)、NF-κB和c-Jun氨基末端激酶(c-Jun amino terminal kinase，JNK)相关的信号通路，这3条信号通路已被证明可调节神经元发育和生存，促进细胞凋亡。相比之下，成熟型脑源性神经营养因子(mature brain-derived neurotrophic factor，mBDNF)与高亲和力的酪氨酸激酶B受体(tyrosine kinase B receptor，TrkB)结合诱导TrkB二聚化和磷酸化，m-BDNF/TrkB受体复合物又进一步触发与磷脂酰肌醇-3-激酶/(phosphatidylin-ositol-3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(Akt)、丝裂原蛋白激酶(MAPK)、磷脂酶C-γ(phospholipase C-γ，PLC-γ)和三磷酸鸟苷水解酶(guanosine triphosphate hydrolases，GTPases)激活相关的信号通路，这些被触发的信号级联都具有保护神经元的功能，如PI3K/Akt信号相关途径可发挥抗细胞凋亡和调节N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)依赖性突触可塑性；
PI3K/Akt/mTOR级联通过调控蛋白质的合成和细胞骨架发育，可促进树突生长；
MAPK/Ras信号级联调控神经元分化中的蛋白质合成。激活细胞外信号调节激酶1/2(extracellular signal regulated kinase1/2，ERK1/2)和cAMP反应元件结合蛋白(cAMP response element-binding protein，CREB)也需要MAPK相关信号[27]。脑内胰岛素具有生长因子的作用，能支持神经元发育和存活，并促进胶质细胞释放BDNF。Xu等[28]对老年大鼠进行高脂肪饮食喂养，诱导的脑胰岛素抵抗模型出现明显的认知缺陷，其海马组织中丝氨酸磷酸化的IRS-1水平升高，Akt和GSK3β的磷酸化水平同样升高，表明胰岛素信号敏感性降低。由于CREB直接调控BDNF的表达，CREB的磷酸化显著降低后，海马胰岛素抵抗后BDNF的数量也有所减少，进而导致海马体CA1-CA3突触的长时程增强(long-term potentiation，LTP)效应显著降低。该研究证明海马胰岛素信号受损可导致BDNF分泌减少，进而抑制神经元的发育以及与学习记忆有关的突触相互作用。

当出现脑内胰岛素抵抗时，神经细胞上的胰岛素受体及IRS-1/2磷酸化异常，抑制了下游的PI3K/Akt信号通路和MAPK/ERK信号通路，Akt活性的降低解除了其对GSK3β和NF-κB核转录因子的抑制，GSK3β的过度活化介导了Aβ蛋白的产生和tau蛋白过度磷酸化，NF-κB信号通路的激活有助于进一步放大神经炎症；
同时，胰岛素抵抗合并氧化应激不仅导致谷氨酸等神经递质的释放异常，也抑制了神经元前后突触上的受体功能；
Aβ蛋白与胰岛素竞争性消耗IDE，但由于IDE与胰岛素结合亲和力远大于Aβ，导致IDE水平降低，难以抑制Aβ的神经毒性。胰岛素抵抗与一系列神经元损伤机制密切相关，神经元的损伤导致大脑学习和记忆功能异常，引发认知障碍。图2 脑胰岛素抵抗相关的神经损伤机制Fig.2 Mechanism of neural damage associated with brain insulin resistance

2.2 胰岛素抵抗抑制突触释放和摄取神经递质

众所周知，神经元细胞损伤、神经元信号传导受阻以及神经递质作用失调是认知障碍的重要病理学特征。胰岛素不仅可以维持脑内神经元的发育，并参与神经突触释放与记忆相关的神经递质。由于大部分递质能神经元上的受体为离子通道型受体，电压门控钙离子通道可通过激活递质能神经元有效治疗帕金森病、AD等神经退行性变疾病，其原理主要是通过调节Ca2+/cAMP信号通路，Ca2+内流是突触释放神经递质的必要条件，当Ca2+/cAMP信号中断，中枢神经系统神经递质释放失调，神经元信号传导受阻可导致认知障碍的发生[29]。

乙酰胆碱被认为是一种参与记忆和学习的重要神经递质[30]。除了乙酰胆碱，还有儿茶酚胺和多巴胺等多种递质或激素均与认知功能相关[31]。近期研究显示，选择性抑制小鼠小脑核多巴胺1受体阳性神经元会损害其空间导航记忆和工作记忆等认知能力[32]。谷氨酸属于神经系统中的兴奋性神经递质，谷氨酸受体已被证明广泛分布在海马体CA3-CA1突触后膜上，主要包括AMPA受体和NMDA受体，这两种受体对于突触的长时程增强(LTP)和长时程抑制(long-term depression，LTD)效应至关重要。胰岛素既可促进神经元突触前膜释放谷氨酸[33]，又可上调突触后膜上的谷氨酸受体表达[34]及增强谷氨酸受体依赖的离子泵作用来增强谷氨酸受体内吞作用，促进突触可塑性。更重要的是，胰岛素可以改善谷氨酸对神经元的兴奋毒性，进而可知胰岛素对神经元释放和摄取神经递质具有双向调节的保护作用。胰岛素抵抗将导致突触后膜上的谷氨酸受体磷酸化状态减弱，并抑制兴奋性突触后电位的增强[35]。胰岛素已被证明可以促进LTP和抑制LTD，也就意味着胰岛素有助于长时记忆的形成。有趣的是，胰岛素也不总是抑制LTD效应，这也说明了胰岛素在神经突触上的作用不仅是动态的，同时也依赖多种因素调节，如胰岛素浓度、葡萄糖水平以及不同的时机等[36]。

2.3 胰岛素抵抗干扰Aβ蛋白分解

Aβ蛋白沉积是AD发生的主要原因之一。研究显示IRS-1丝氨酸激酶的水平与寡聚Aβ斑块负荷显著相关[37]。IRS-1丝氨酸磷酸化抑制了下游的信号分子传输，包括降低PKB、糖原合成酶激酶-3(glycogen synthase kinase 3，GSK-3)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)和ERK2的胰岛素反应性[38]。胰岛素降解酶(insulin-degrading enzyme，IDE)是胰岛素和Aβ蛋白沉积之间关系较为密切的蛋白酶之一。IDE可分解或不可逆地结合胰岛素、胰淀素、Aβ和其他淀粉样肽[39]，可以说，IDE具有多种底物混杂性，且IDE结合胰岛素的亲和力远大于Aβ蛋白[40]。这意味着IDE活性降低或产生减少的个体会在大脑中积累Aβ蛋白和胰淀素斑块等多种病理性蛋白质。胰岛素作用涉及IRS/PI3K的级联反应，但IRS-1丝氨酸磷酸化后可抑制该级联反应。先前的研究证实，二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-4，DPP4)介导胰岛素抵抗信号，抑制DPP4活性可增强β细胞分泌活性和抑制Aβ生成，并通过调控IRS-1和PI3K磷酸化，遏制AD的发生。总之，这些研究结果综合提示Aβ代谢与胰岛素抵抗之间存在相互影响。

总的来说，胰岛素在体内发挥作用的分子信号通路也介导了其在突触神经传递、神经元保护以及大脑中淀粉样蛋白沉积等效应，大脑胰岛素抵抗对于认知功能障碍性疾病的发生至关重要。

在确定了胰岛素抵抗是与代谢紊乱相关的神经系统并发症的关键中介机制后，可以认为脑胰岛素活性的恢复可能是改善或逆转肥胖患者认知功能障碍的有效机制。

几项基于肥胖和认知关系的临床研究显示，其他恢复外周代谢和内分泌平衡的策略，如减肥手术[41]、饮食限制[42-43]能改善肥胖等引起的认知损伤。间接恢复脑胰岛素活性的另一种策略是通过调节肠促胰岛素，其中包括胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌肽(glucose-dependent insulinotropicpoly peptide，GIP)两大类。这些胃肠道衍生多肽增强葡萄糖依赖的胰岛素释放，肠促胰岛素类似物或DPP4抑制剂的使用是治疗代谢紊乱的新兴策略。例如，胰高血糖素样肽-1受体类似物(GLP-1-RA)被引入治疗2型糖尿病和肥胖症。一项临床研究显示，对于体重减轻程度相同的肥胖患者，利拉鲁肽(一种GLP-1受体激动剂)的治疗比标准化的生活方式干预方案在改善记忆表现方面更有效[44]，表明GLP-1-RA除了改善血糖控制和促进体重减轻外，可能通过影响中枢神经系统的GLP-1受体从而发挥神经保护作用。

临床前研究表明肠促胰岛素类似物可以降低AD模型啮齿动物中过度磷酸化的tau蛋白和神经纤维缠结的水平，增加ERK磷酸化，并减少JNK磷酸化[45]。这些特征的改善涉及海马胰岛素受体信号以及突触可塑性[46-47]。高压氧治疗可通过恢复胰岛素敏感性、平衡自噬蛋白、减少β位淀粉样蛋白前体蛋白切割酶1(BACE1)、减轻氧化应激、减少小胶质细胞过度激活和改善突触可塑性等，改善衰老和衰老联合肥胖模型大鼠的胰岛素抵抗、认知障碍和海马病理改变[8]。

综上所述，提高胰岛素浓度或激活胰岛素受体活性，是改善肥胖后代谢水平以及逆转认知损伤的重要途径，提高胰岛素浓度和活性及其上下游细胞信号分子水平也是改善胰岛素抵抗的关键。

肥胖发生后不仅引起外周的胰岛素相关代谢紊乱，其伴随的慢性炎症、氧化应激和脂质异位沉淀等多种病理变化也对大脑胰岛素作用产生不利影响。而大脑是能量消耗最大的器官，胰岛素不仅维持脑内糖脂代谢平衡，还对神经元的生长、突触的形成和突触可塑性具有重要作用，所以胰岛素是促进和维持大脑记忆和认知功能活动的关键分子，胰岛素抵抗是肥胖和认知障碍之间的关键机制。

现有的研究表明，生活方式的改变(如减肥、改变饮食、运动)和药理学方法(肠促胰岛素类似物/鼻内胰岛素)可能是有效管理肥胖患者认知能力下降最成功的策略。但值得注意的是，仍有研究发现大脑认知改变也许早于代谢变化的发生。大脑认知的改变受遗传、肥胖、饮食、体重、年龄和性别，甚至是情绪和压力等多因素影响，可见由肥胖代谢到大脑认知的机制是复杂多样的，而胰岛素信号既可调节外周代谢，又介导中枢认知相关的变化，所以进一步探索受肥胖代谢紊乱影响的胰岛素抵抗在认知性疾病，或其他中枢神经相关的疾病中的具体变化机制显得尤为重要。

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