血清分子生物学指标预测子宫肌瘤宫腔镜术后不同随访时限复发效果

陈宏丽 孙娇娇 胡亚芬

上海交通大学医学院附属瑞金医院舟山分院(316000)

子宫肌瘤为常见妇科良性肿瘤，育龄妇女基础发病率为25%[1]。药物治疗可缓解患者症状，但手术治疗仍是子宫肌瘤的重要治疗手段。与开放性肌瘤切除术相比，宫腔镜下肌瘤切除术更加微创、术后疼痛反应较低，恢复时间较短，具有一定治疗优势，但术后复发仍是困扰患者的重要问题，尤其是肌瘤体积较大、年纪轻、多发性肌瘤的患者，肌瘤复发风险更高。本研究以子宫肌瘤患者血清性激素、子宫肌瘤组织功能性多肽、小分子非编码RNA等为研究指标，分析其对子宫肌瘤宫腔镜术后不同时限复发的诊断价值，为子宫肌瘤早期诊断及预防复发提供更多参考依据[2]。

1.1 一般资料

选取2018年12月—2020年12月本院行宫腔镜手术的子宫肌瘤患者。纳入标准：①手术病理确诊子宫肌瘤；
②年龄18～45岁；
③行宫腔镜手术治疗子宫肌瘤；
④知情同意自愿参与，相关检测费用由课题组承担；
⑤完成12个月随访。排除标准：①合并重大器官、系统疾病；
②术前接受放化疗、介入治疗、激素治疗；
③因不可抗力中途退出研究；
④合并子宫、宫颈恶性病变；
⑤精神疾病导致的沟通障碍。本研究经院伦理委员会审批。

1.2 宫腔镜手术

术前明确肌瘤大小、数目、位置以及与子宫壁关系，手术选取月经干净后3～7d。全身麻醉下，软化宫颈后采用宫腔电切镜进行手术。根据肌瘤不同位置与直径实施不同手术模式，电凝止血，手术严格遵守操作规范，避免穿孔。

1.3 肌瘤组织功能性多肽及小分子非编码RNA检测

采集肌瘤组织1.0cm×1.0cm×0.5cm，置10%中性甲醛溶液固定(12～24h)，石蜡包埋切片。肌瘤组织功能性多肽包括血清血管生成素-2(Ang-2)、结缔组织生长因子(CTGF)、糖类抗原125(CA125)、微小染色体维持蛋白7(MCM7)，免疫组织化学法进行检测，试剂由A bcam公司生产；
小分子非编码 RNA包括微小RNA-18a(miR-18a)，原位杂交法检测，试剂由Exiqon公司生产。

1.4 术后血清相关因子检测

于患者术后1个月第1次月经2～4d采集晨空腹静脉血，酶联免疫吸附法检测血清雌二醇(E2)、孕酮(P)、促黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)，仪器选择E170全自动电化学发光免疫分析仪(罗氏)。

1.5 评价指标

MCM7、miR-18a阳性表达的半定量测定标准：胞浆阳性细胞数构成比评分，0分提示无阳性细胞，阳性细胞构成比≤50%提示1分，51%～<74%提示2分，≥75%提示3分；
染色评分包括胞质和(或)细胞核基本不着色为0分，棕黄色为1分，棕色可记作2分，褐色为3分。MCM7、miR-18a阳性表达分级为上述两评分之和，评分标准阴性(-)为0～1分，弱阳性(+)为2～3分，阳性(++)为4～5分，6分提示强阳性(+++)[3]。

1.6 统计学方法

2.1 基本情况

共收集142例，术后12个月随访失访7例(4.9%)；
最终纳入135例，年龄(28.0±3.9)岁(23～37岁)；
黏膜下肌瘤0型60例(44.4%)，Ⅰ型60例(44.4%)，Ⅱ型15例(11.2%)；
单发64例，多发71例；
肌瘤直径(2.55±1.52)cm(1.0～6.0cm)。

2.2 随访复发情况及症状

术后根据病情及患者意愿，采用米非司酮、桂枝茯苓丸以及联合用药预防性治疗。随访12个月，于6、12个月随访子宫肌瘤复发情况及症状。6个月子宫肌瘤复发2例(1.5%)，其中无症状1例，有症状1例，主要症状包括月经改变(伴有或不伴有继发性贫血)1例；
12个月复发5例(3.7%)，其中无症状2例，有症状患者3例，主要症状包括月经改变(伴有或不伴有继发性贫血)2例，不规则出血1例。6、12个月复发与未复发组用药种类及疗程无差异(P>0.05)。

2.3 术后血清性激素、功能性多肽、小分子非编码 RNA水平

术后随访6、12个月时，复发组血清性激素水平、肌瘤组织Ang-2、CTGF和CA125功能性多肽指标均高于未复发组(均P<0.05)。见表1、表2。

表1 两组术后随访血清性激素水平比较

表2 两组术后随访肌瘤组织功能性多肽、小分子非编码 RNA水平比较

2.4 性激素、功能性多肽、小分子非编码RNA预测宫腔镜术后不同时限子宫肌瘤复发价值

ROC曲线分析显示，6个月随访，各研究指标诊断价值均不良好，曲线下面积(AUC)均<0.8；
12个月随访，E2、P、FSH、Ang-2、CTGF、CA125 AUC均≥0.8，诊断临界值分别为176.40ng/L、0.64μg/L、6.05IU/L、303.73ng/L、173.98μg/L和21.88IU/ml。见表3。

表3 术后不同随访期各指标对子宫肌瘤复发诊断价值

宫腔镜手术以其创伤相对较小、保留患者生育功能等优点，被广泛应用于子宫肌瘤手术治疗中，但子宫肌瘤的高复发性仍旧困扰着广大肌瘤患者，也成为子宫肌瘤治疗一大难点[4]。相关文献报道，高雌激素水平对子宫肌瘤平滑肌细胞的异常增殖产生诱导作用；
多种类型的功能性多肽、小分子非编码 RNA等也与子宫肌瘤发病亦存在相关性[5-8]。本次研究筛选其中部分种类性激素、功能性小分子多肽和非编码 RNA，验证其对宫腔镜术后子宫肌瘤复发的可能作用及诊断价值。

E2、P主要由卵巢产生，于月经周期中对下丘脑及垂体产生双重调节作用[9]；
LH和FSH对生殖细胞成熟具有刺激作用[10]。本次研究显示，上述4项指标虽然对宫腔镜术后6个月子宫肌瘤复发有一定诊断作用但价值偏低；
对12个月时的复发诊断，E2、P、FSH诊断价值分别达到0.800、0.821、0.801，但LH仍<0.8价值不大。

Ang-2对新血管生长具有调节作用；
CTGF对纤维细胞的增值转化等过程具有促进作用；
CA125可特异性结合单克隆抗体，检测敏感性较高[11-13]。本研究显示，上述因子对子宫肌瘤宫腔镜术后6个月的复发诊断价值不高，12个月时的复发有一定诊断价值，当指标高于相关诊断临界值时提示术后12个月子宫肌瘤复发高风险。

MCM7对机体DNA复制与延伸具有管制作用，其水平与肺、甲状腺、子宫内膜等多种恶性肿瘤的细胞增值相关[14]；
但本次研究MCM7水平在复发与未复发组间未见差异；
miR-18a可通过调控靶蛋白表达影响子宫内膜雌激素受体活性，对平滑肌细胞过度增值起到一定抑制作用，与激素依赖性疾病的发生发展关系密切[15]。本研究该指标并未表现出较高的诊断价值，仅12个月时AUC为0.714。

本次研究优势在于，将不同随访时限发生结局情况纳入分析；
研究结果发现，各指标对术后6个月时复发均未表现出较高的诊断价值，因此诊断短期复发仍需进一步研究，以寻找更敏感指标；
对术后12个月复发，血清E2、P、FSH和手术肌瘤组织中功能性多肽Ang-2、CTGF、CA125水平具有较好的诊断价值，可结合相应诊断临界值预测术后12个月后子宫肌瘤复发，为临床干预提供参考。

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