儿童难治性癫痫采用生酮饮食治疗对血脂水平影响的研究分析

窦香君,王治静,杨 乐( 西安市儿童医院神经内科,西安 710002）

癫痫影响着全世界0.5%～1% 的儿童[1]，发病率波动于41/100 000～187 /100 000[2]，约1/3的患者癫痫发作未能得到有效控制。生酮饮食（ketogenic diet，KD）是一种高脂肪、足量蛋白质、低碳水化合物的饮食疗法[3]，是儿科难治性癫痫较为安全有效的治疗方法之一，已广泛应用于世界多个国家和地区[4-7]。以往研究报道，KD添加治疗儿童难治性癫痫的有效率高达60.0%[8]。

另一方面，KD 也有其副作用，可能导致生长受限、胃肠功能紊乱、肾结石和高脂血症[9-12]等。目前已有研究报道，KD治疗过程中，高脂血症较为常见[11,13-14]，但目前国内外仍缺乏KD治疗过程中对儿童血脂水平变化报道。因此，本研究旨在探讨接受经典KD治疗患儿一年内不同随访时间点血脂水平的变化，并进一步寻找改善血脂异常的策略，对减少KD治疗的副作用，预防因血脂异常而导致的心脑血管疾病具有重要临床意义。

1.1 研究对象 本研究在开始前已获得西安市儿童医院伦理委员会批准。回顾性收集2016年1月～2020年6月在西安市儿童医院神经内科接受KD添加治疗的54例难治性癫痫患儿，所有患儿在KD治疗开始前曾尝试使用2～7种抗癫痫药物（AEDs）。纳入病例平均年龄为24.66±17.93个月, 其中男性患儿39例(72.2 %)，女性患儿15例(27.8 %)，治疗前平均身高84.69±13.75cm，平均体重12.16±3.82kg，平均体重指数（BMI）16.78±2.07kg/m2。病例纳入排除标准如下：入组标准：①以往未使用过KD治疗，患儿父母或监护人签署自愿接受KD治疗知情同意书；
②符合药物难治性癫痫诊断标准，病例患儿合理选择并正确使用2种或2种以上抗癫痫药物后临床无发作持续时间未达到治疗前最长发作间隔的3倍或1年（取决于两者之间何者更长）；
③KD治疗期间依从性好，治疗时长至少3个月，且随访时间至少12个月；
④血脂水平监测资料完整，无论纳入病例患儿是否持续坚持KD治疗，所有纳入病例均在治疗前、治疗后1，3，6及12个月末进行血脂水平检测。排除标准：①患儿存在脂肪代谢异常、肝脏疾病等KD治疗禁忌；
②患儿患有严重心血管系统、呼吸系统、消化系统、血液系统等其他系统疾病；
③患儿存在泌尿系结石或免疫缺陷病；
④患儿父母或监护人不同意或无法配合KD治疗；
⑤使用除抗癫痫药物以外的其他药物治疗，如糖皮质激素、鱼油或左卡尼汀等可能对血脂有影响的药物；
⑥采集血液标本时患儿未按要求禁饮食6h；
⑦治疗时长＜3个月，随访时间＜12个月；
⑧血脂水平资料不完整。

1.2 仪器与试剂 AU5800型全自动生化分析仪及配套TC, LDL-C和HDL-C测定试剂盒(贝克曼库尔特实验系统有限公司)，TG测定试剂盒(北京利德曼生化股份有限公司)。

1.3 方法

1.3.1 KD治疗的方案：所有患儿均采用经典KD治疗方案，KD开始前无须禁食，直接引入，根据患儿年龄、身高、体重、能量需求及耐受程度，可酌情按脂肪与非脂肪比例1∶1至2∶1缓慢引入,逐渐增加至3∶1或4∶1,治疗过程中根据患儿癫痫控制情况及监测血脂情况适当调整该比例。如果患儿在KD治疗开始前或开始后的任意阶段出现高脂血症，在不影响血酮水平及癫痫控制疗效的情况下，可减少饮食中脂类含量的20%～25%，限制蛋黄摄入，限制饱和脂肪酸(奶油, 黄油, 肥肉)等的摄入。

1.3.2 血液标本采集要求：54例患儿接受KD治疗的治疗时长均＞3个月，且随访时间均＞12个月，随访过程中无论终止KD治疗的时间点，所有纳入病例均在治疗前、治疗后1，3，6及12个月末进行血脂水平检测。标本采集前要求禁饮食至少6h，清晨空腹采集3～4ml静脉血，其中 2～3ml 加入并放置于促凝管管内，于4℃下，3 000r/min离心10min后分离血清用于TC, TG, LDL 及 HDL 水平检测。

1.3.3 TC, TG, LDL 及 HDL 水平测定：所有操作均严格按照仪器和试剂盒说明书进行，并由专人成批次检测，确保结果的准确性和可比性。

1.3.4 评价标准：①癫痫发作控制情况评估参照Engel分级，I级：无癫痫发作；
Ⅱ级：发作减少90%～100%；
III级：发作减少50%～90%；
IV级：发作减少<50%。②有效定义：发作减少>50%定义为有效；
无发作定义：临床无癫痫发作≥4周，复查视频脑电监测至少2 h以上，监测期间无癫痫发作。③血脂异常定义：TC＞5.17mmol/L，或TG＞1.47mmol/L，或LDL＞3.36mmol/L，或HDL ＜ 0.91mmol/L[11]。

1.4 统计学分析 采用SPSS17.0软件分析不同采集时间点的各项指标，本研究中计量资料采用均数±标准差（±s），采用单因素方差分析或单因素重复测量方差分析，两两比较采用Bonferroni检验或Games-Howell检验；
计数资料用百分率或例表示；
P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1 KD治疗时长与临床疗效 KD治疗平均时长为 8.8±7.1个月，截止至最后一次随访，共29例（53.7%）纳入病例癫痫发作频率减少大于50%，其中10例（18.5%）患儿达到癫痫无发作。治疗过程中患儿饮食中脂肪与非脂肪比例波动于3∶1～4∶1, 其中29例（53.7%）患儿曾接受脂肪与非脂肪比例为4∶1，此后根据患儿癫痫控制情况及监测血脂情况进行适当调整。

2.2 癫痫患儿KD治疗对血脂水平的影响

2.2.1 KD治疗对血脂水平的影响结果：见表1。KD治疗前及治疗后不同时间点TC，TG和LDL水平差异有统计学意义（F=14.655，20.292，10.980，均P＜0.001）。采用Bonferroni检验两两比较发现，与治疗前相比，接受KD治疗后1个月TC平均水平升高0.897mmol/L（95% CI:0.476～1.317,P＜0.001），治疗后3个月TC平均水平升高1.037mmol/L（95% CI:0.363～1.162,P＜0.001），治疗后6个月TC平均水平升高0.763mmol/L（95%CI:0.596～1.478,P＜0.001）；
与治疗前相比，接受KD治疗后1个月TG平均水平升高0.364mmol/L（95% CI: 0.142～ 0.585,P＜ 0.001），治 疗后3个月TG平均水平升高0.475mmol/L（95%CI:0.166～0.784,P＜0.001），治疗后6个月TG平均水平升高0.470mmol/L（95% CI: -0.774，0.166,P＜0.001）；
与治疗前相比，接受KD治疗后1个月LDL平均水平升高0.581mmol/L（95% CI:0.280～0.882,P＜0.001）,治疗后3个月LDL平均水平升高1.006 mmol/L（95% CI:0.663～1.349,P＜0.001），治疗后6个月LDL平均水平升高0.681mmol/L（95% CI:0.373～0.989,P＜0.001）；
TC，TG，LDL平均水平在接受KD治疗1，3，6个月末之间差异无明显统计学意义（均P＞0.05）；
在治疗12个月末，上述指标平均水平与治疗前相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。此外，本研究发现，与治疗前相比，HDL水平在1，3，6及12个月末差异无明显统计学意义（P＞0.05）。

表1 KD治疗前后血脂水平变化（mmol/L）

2.2.2 KD治疗不同时间点血脂水平异常率：见表2。所有纳入病例均行血脂检测，在KD治疗后3个月末出现高脂血症的患儿比例最高，此后因饮食干预或停用KD治疗该比例逐渐下降。

表2 KD治疗前后血脂异常率[n=54，n（%）]

2.3 癫痫患儿不同KD治疗时长对血清LDL水平影响 54例接受KD治疗的癫痫患儿，按不同KD治疗时长分为3组，其中KD治疗时长3～6个月组共23例（第1组），治疗时长6～12个月组共22例（第2组），治疗时长> 12个月组共9例（第3组）。采用单因素方差分析发现三组间LDL平均水平在治疗后6个月末差异有统计学意义（F=3.532，P=0.037），进一步采用Games-Howell检测两两比较发现，在治疗后6个月末，第1组患儿LDL平均水平较第2组患儿低 0.57mmol/L（95% CI:0.10～1.04,P=0.014），较第3组患儿低0.67mmol/L（95% CI:0.28～1.13,P=0.021），但第2组和第3组患儿两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。此外，KD治疗不同时长组TC，TG及HDL平均水平在治疗前与治疗后1，3，6，12个月末比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表3 KD不同治疗时长对患儿LDL水平影响（±s, mmol/L）

表3 KD不同治疗时长对患儿LDL水平影响（±s, mmol/L）

类别 第1组（n=23） 第2组（n=22） 第3组（n=9） F P治疗前 2.14±0.64 2.26±0.64 2.04±0.62 0.096 0.908 1 月末 2.64±0.88 3.04±0.95 2.33±0.84 2.096 0.133 3 月末 3.18±0.92 3.12±0.92 3.06±1.10 0.694 0.504 6 月末 2.58±0.71 3.31±0.74 2.93±1.20 3.532 0.037 12月末 2.19±0.71 2.43±0.70 3.11±1.62 2.392 0.102

KD治疗药物难治性癫痫是近20年来较为流行的治疗方法，其有效性已得到大量文献证实[3-4,6-9]。但KD治疗也有其副作用，其中高脂血症较为常见[11-14]。本研究旨在分析近四年来在接受经典KD治疗的药物难治性癫痫患儿的血脂水平变化资料，为临床医生在应用KD治疗的过程中进一步寻求方案改善血脂异常提供依据。

本研究中患儿在接受KD治疗后1月即可出现高脂血症，这与以往一项前瞻性研究结果相符[10]，TC，LDL和TG平均水平在KD治疗1，3和6个月均较治疗前显著增高，与以往报道相似[10-11,14]。有研究报道，KD治疗过程中增加多不饱和脂肪和中链三酰甘油的供能比例，减少饱和脂肪酸的摄入量，可降低KD治疗过程中出现血脂异常的风险[10]。目前市场上的配方生酮粉提供约20%的饱和脂肪酸，而固体生酮配餐则可提供约60%的饱和脂肪酸，因此，对于出现血脂异常的儿童增加配方生酮粉的供能比例，减少固体配餐的摄入可能有助于改善患儿血脂异常。以往有研究发现KD治疗过程中，可出现HDL水平下降[15-16]，但本研究KD治疗过程中HDL水平较治疗前无明显变化。

本研究中TC，LDL和TG平均水平在治疗后3个月最高，此后逐渐下降，随访至12个月上述指标与治疗前相比，无显著统计学意义。KWITEROVICH 等[14]的一项前瞻性研究发现血清TC，LDL和TG水平在治疗后6个月时较治疗前水平显著升高，这些变化甚至可持续至治疗后12个月甚至24个月。分析上述差异原因如下：首先，本研究中患儿多来自于中国西部地区，与西方国家相比，KD开始前饮食结构以高碳水化合物为主，这可能导致患儿在接受高脂肪含量的KD饮食治疗后，饮食结构变化较大，血脂水平升高出现较早；
其次，KWITEROVICH等[14]研究中患儿接受KD治疗时间均在一年以上[14]，而本研究中较大一部分患儿（23例，42.6%）接受KD治疗时间小于6个月，这可能与本研究中患儿平均血脂水平升高持续时间相对短暂有关。

此外，接受KD饮食脂类与非脂类比例为4∶1的患儿占54 %，随访过程中血脂异常患者比例最高达48.1%，这与以往文献报道类似[10-11,14]。本研究中血脂异常患儿比例治疗3个月末最高，此后该比例逐渐下降，另外KD治疗时长为3～6个月组患儿在6月末LDL平均水平较KD治疗时长为6～12个月组以及大于12个月组偏低。上述研究结果提示KD停止治疗后血脂水平可逐渐恢复正常，与以往研究结果相符[13-14]。

对于KD治疗前或治疗过程中出现高脂血症的患儿，本研究在不影响癫痫控制疗效的情况下，减少饮食中脂类含量、限制蛋黄及饱和脂肪酸摄入，从而改善血脂异常情况。以往有研究发现，即使在KD开始前，也可以通过限制饱和脂肪酸摄入（包括动物脂肪、蛋黄、黄油、奶油等），添加不饱和脂肪酸或肉碱补充剂，来改善基线血脂异常情况[17]。此外，有研究发现在治疗过程中可以通过限制饱和脂肪酸摄入或降低饮食中脂类比例来改善血脂异常[10, 18-19]。

本研究提示经典高脂肪比例 KD 在治疗过程中可造成部分患儿血脂异常，但大部分在停止KD治疗或通过饮食调整干预后可逐渐恢复正常。但本研究样本量偏小，存在一定的局限性，未来还需大样本、前瞻性研究进一步探讨KD治疗对患儿血脂及心脑血管的影响。

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