肝硬化合并糖尿病患者使用普萘洛尔发生低血糖的治疗方案分析与监护

黄子倩，林荣芳

（1.江西省赣南医学院第一附属医院药学部，赣州 341000；
2.福建省福建医科大学附属第一医院药学部，福建 350000）

食管胃底静脉曲张出血是肝硬化失代偿期常见且严重的并发症，肝硬化患者中食管胃底静脉曲张的发生率约50%，它是肝硬化患者死亡主要原因之一，指南、相关研究均推荐选用非选择性的β-受体阻滞剂普萘洛尔作为食管静脉曲张出血的二级预防用药[1-2]。本文通过一例酒精性肝硬化失代偿期合并2型糖尿病患者预防再出血方案调整的病例，分析药师如何协助临床医生调整用药方案并进行监护，以保障患者的用药安全。

1.1 基本信息 患者，男，55岁，身高169 cm，体重56公斤，以“眼黄30余年”为主诉，半年前曾因食管胃底静脉曲张破裂出血入院。长期不规则饮酒，已戒酒3年，既往2型糖尿病5年，使用德谷胰岛素联合门冬胰岛素控制血糖，监测空腹血糖控制在6～8mmol/L之间，餐后两小时血糖控制在9～11mmol/L。此次为行内镜下静脉曲张套扎术入院。

1.2 治疗经过 入院后完善相关检查，诊断为“1.肝硬化失代偿期（酒精性）肝硬化伴食管胃底静脉曲张 脾静脉曲张（及脐静脉曲张）门静脉高压2.2型糖尿病。”入院第七天患者行内镜下静脉曲张套扎术，第八天恢复流质饮食心率98次/分，第九天恢复正常饮食后给予普萘洛尔10 mg bid po降低门脉压；
第十天患者早7:30突感头晕、表情淡漠，反应迟缓，多汗，急测血糖2.8 mmol/L，心率75次/分，临床给予口服葡萄糖2分钟之后症状缓解，测得血糖5.76 mmol/L，心率72次/分，半小时后，症状基本消失，血氨正常。临床医生与药师讨论用药方案调整，药师建议停用普萘洛尔，更换为卡维地洛6.25 mg qd预防再出血，并严密监测血糖。患者心率控制在65～75次/分，未再出现低血糖，不定期三次空腹血糖均在7～9 mmol/L之间。

2.1 患者发生低血糖与普萘洛尔关联性评价 根据国家食品药品监督管理局《药品不良反应报告和监测管理办法》采用的不良反应判定标准进行判断：（1）时间相关性：患者使用普萘洛尔后出现了低血糖（2）有普萘洛尔引起低血糖的相关文献报道以及机制研究[3]（3）患者停用普萘洛尔换用卡维地洛后，未再出现低血糖（4）严重肝功能不全是低血糖的独立危险因素，但患者既往血糖控制良好，故可排除原发疾病的影响。结合判定标准关联性评价判定为“很可能”。

2.2 该患者使用普萘洛尔发生低血糖可能的机制肝硬化失代偿期患者服用普萘洛尔易发生严重低血糖。在肝细胞中，β-2受体兴奋激活Gs信号级联即启动了一系列细胞内磷酸化过程，导致糖原磷酸化激活，糖原代谢分解[4]，患者服用普萘洛尔后阻断了β-2受体激活进而抑制了胰高血素、糖异生底物如乳酸、丙氨酸和甘油[5]的释放阻止了糖原异生和降低了糖原分解，使血糖迅速下降。肝脏的代谢功能减弱，导致普萘洛尔在血药浓度升高，更易发生相关不良反应[6]。发表在柳叶刀上的研究显示在肝糖原储备不足的情况下，普萘洛尔阻断低血糖状态的人体肌肉中肌糖原转化为血糖，可进一步加重低血糖[7]。同时普萘洛尔阻断β-肾上腺素受体表达，可能会使低血糖发生时的交感神经兴奋的症状减轻[8]，从而在没有警觉的情况下出现更加严重甚至不可逆的神经症状，最终将累及延髓而致呼吸循环功能障碍[9]。

2.3 患者食管静脉曲张出血的二级预防的替代治疗方案建议2016年《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》指出卡维地洛是一种新的β-受体阻滞剂，可通过阻断α-受体而扩张血管。它可降低肝内血管阻力，较传统非选择性β-受体阻滞剂更能降低HVPG，从长期的血液动力学应答看，卡维地洛优于普萘洛尔[1]。因此在食管静脉曲张出血的二级预防药物替换方案可以考虑选用卡维地洛。

对血糖的影响方面，卡维地洛的低血糖风险低于普萘洛尔，且益于控制血糖。多个随机对照实验的研究中，卡维地洛有着良好的脂质代谢调节能力特别是对于血糖的控制。一项随机对照试验研究的数据表明，卡维地洛能提高糖尿病患者胰岛素敏感性并且不会推迟低血糖和葡萄糖的恢复，也不干扰胰岛素试验后胰高血糖素和肾上腺素的反应[10]。发表在Diabetologia上的一项研究得出卡维地洛还能预防非糖尿病复发性低血糖大鼠的反调节失败和低血糖意识受损[11]。Kathleen Dungan1等人研究显示：卡维地洛具有α-1受体阻断作用，因此可以减轻传统非选择性的β-受体阻滞剂普萘洛尔引起低血糖的不良反应，虽然先前研究表明，对实验性低血糖的肾上腺素能反应可能不能充分反映慢性疾病或严重疾病中的反馈调节，但多个应激源可导致阿片受体激活，部分通过肾上腺中的α-1受体激活，进而损害低血糖的反调节[12]，因此推断卡维地洛的α-1阻断作用可能是低血糖风险较普萘洛尔低的原因。

2.4 结合患者病情实施药学监护和用药教育 治疗过程中药师针对该患者制定个体化药学监护计划并实施：（1）关注患者的晨起心率：根据指南结合患者病情，二级预防药物起效的晨起心率应为73.5次/分左右，3个月长期用药后晨起心率的控制目标为50~60次/分左右。（2）继续严密监测血糖：空腹或餐前血糖应为：7.8~10.0 mmol/L，餐后2 h或随机血糖为7.8~13.9 mmol/L。（3）密切关注是否会出现头晕、直立性低血压、心动过缓等卡维地洛相关不良反应，维持收缩压＞90 mmHg、心率＞50次/min。用药教育：⑴服用普萘洛尔等普通药片可研粉服用，特殊剂型（如缓释片，控释片等）则不能研磨成粉（易影响药效）需在医生指导下服用。（2）戒酒，低盐低脂糖尿病饮食，少渣软食，忌烟忌酒忌辛辣食物，可选用一些高热量高蛋白食物，补充维生素、定时定量进食等以利于血糖控制。

本例患者酒精性肝硬化失代偿期合并2型糖尿病，二级预防再出血使用普萘洛尔致患者发生严重的低血糖，如不及时处理可能会造成不可逆的神经损伤乃至死亡。临床药师在不影响疾病治疗的前提下，通过建议临床医生换用对血糖影响较小的卡维地洛[13]，患者晨起心率达标，未再出现低血糖，为临床解决了实际问题。

通过这次治疗事件体会到，临床药师要在日常工作中应加强与临床医护的沟通协作，善于找到药学服务的切入点，利用自身的药学专业优势结合国内外前沿药学讯息发现问题解决问题，体现药师价值，与医护一起以患者为中心，提供更加优质的药学服务。

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