一项对比宫颈HPV感染治疗的Meta分析

李永春，周潇妮，胡岗，邓文，蔡丽萍

（1.南昌县妇幼保健院，南昌 330000；
2.南昌大学医学院，南昌 330000；
3.景德镇市第二人民医院，景德镇 333000；
4.南昌大学第一附属医院，南昌 330000）

人乳头瘤病毒（Human Papillomavirus，HPV）感染是生殖道最常见的病毒感染，HPV感染的高峰期是性活跃后不久，它可以感染粘膜的基底上皮细胞，并且导致多种临床疾病。这些感染大多是良性或非致癌性的，仅会导致手部、脚和肛门生殖器部位的皮肤疣等病变，而近乎所有的宫颈癌都是由慢性HPV感染引起的[1-3]。宫颈癌是全世界妇女中第四大最常见的癌症，每年估计有57万例新增病例。仅2018年就预估有31.1万人死于宫颈癌，占所有女性癌症死亡人数的7.5%，其中近90%的死亡发生在欠发达地区[4]。

宫颈癌的筛查包括HPV感染和癌前病变的检测，当筛查发现宫颈癌前病变或早期宫颈癌时，便可实现早期治疗，从而避免疾病的进一步发展[5]。在HPV感染导致疾病的治疗过程中，也因严重程度不同而各异。尖锐湿疣常采用局部治疗，然而由于具有复发风险，治疗后需保持常规随访。对于宫颈上皮内瘤变 （Cervical Intraepithelial Neoplasia，CIN）病变，不同时期也有不同的针对性治疗方法。对于宫颈浸润性癌则应根据肿瘤学原理进行治疗，治疗包括手术、化疗、放疗和靶向治疗等多种方式[6]。此外，传统中药制剂在治疗HPV感染中发挥着特定的作用，保妇康栓便是最常用的纯中药制剂。但这些药物的治疗效果仍有诸多的争议，且副作用存在着各种不确定性，因而需要进行一定的临床实验或实验评价，才能为用药的选择和比较提供最直观的循证医学依据[7]。

本研究采用Cochrane系统评价的方法，对保妇康栓和干扰素α2b联合治疗与保妇康栓单药治疗宫颈HPV感染的相关文献进行回顾性研究分析，同时对两种治疗方案的临床疗效进行评价，以期找到最直观的循证医学依据用于评价两组药物治疗方案。

1.1 检索策略 通过文献检索目前常用且涵盖内容较为广泛的外文以及中文数据库，包括The Cochrane Library、PubMed、Embase、Medline、CNKI、Wanfang、VIP、CBM，本研究检索时限为各数据库从建库之时至2022年09月。英文查询关键词为 “cervical HPV infection”或“cervical human papillomavirus infection”、“Baofukang suppository”、 “IFN-α2b”，中文查询关键词为“宫颈HPV感染”、“宫颈人乳头瘤病毒感染”、“保妇康栓”、“干扰素α2b”。对于因非公开或无获取权限的文献，将积极联系原文作者请求传送，以免给研究结论带来偏倚。

1.2 纳入与排除标准 本研究数据来源于已于期刊杂志或实验中心中刊出的随机对照试验（RCT)以及半随机对照实验（CCT）。纳入文献中的实验对象要求具备如下条件：已结婚或者未结婚但自述有性生活史的适龄妇女；
患者明确感染宫颈HPV，其具体诊断标准参考2010年出版的《美国疾病控制中心HPV感染治疗指南》；
除外合并有CIN患者，包括各期CIN中所有患者。将文献中的研究对象依据治疗方式分为观察组（保妇康栓和干扰素α2b联合用药组）以及对照组（保妇康栓单药治疗组）。并且观察治疗对象的总有效率以及HPV转阴率（结局指标）。同时对于有如下情况的文献则予以排除：文献或数据存在重复发表及出现时；
患者经组织病理学明确诊断为宫颈癌或合并有CIN的诊断文献或临床试验中出现综述或回顾性分析时；
文献中结局指标不符或与本研究不可类比时；
文献中患者应用剂型、剂量不同时；
文献因应用Cochrane手册评分质量评分过低或可信度不高时。文献中治疗对象处于妊娠期或者哺乳期，或患者对治疗药物存在过敏症状等症状。

1.3 文献资料整理及质量评估 文献的筛选和整理工作由2名研究人员独立完成，然后进行核对分析。收集的数据内容包括：纳入研究文献各项基本信息（第一作者姓名、文章的标题以及文章发表或刊出时间）；
纳入研究文献的用药对象的基本信息（两组研究对象的样本总量、临床诊断报告或结论、研究内容是否满足基线可比性）；
纳入研究文献中临床试验的设计以及干预方式（患者在用药的名称、剂量、频率、疗程等）；
纳入研究文献患者（研究对象）的多种结局指标等。

在完成一系列数据收集后，对初步纳入研究的文献进行一定的甄别和筛选并最终得到符合本研究目的的文献，然后依据Cochrane手册对最终整理的文献集进行Jadad评分（制作“偏倚风险评估”表）并完成总体质量评价。其中，由2名研究人员独立给出评价，总体质量评价标准及细则依据文献中的多种信息（随机方法、分配隐藏、盲法、数据完整性）而定，分别为“A(低风险)”“B(中度偏倚风险)”及“C(高风险)”。完成评价后再一起进行核对和分析并确定最终质量评价。若1项RCT中所有的评价细则都是“A”，则研究人员应当标记该文献总体方法学质量为“A”；
若纳入文献中但凡任意1条细则质量评价为“C”，则该文献质量评价应标记为“C”；
若均不满足上述条件或标准则标记该文献总体质量为“B”。

1.4 治疗效果判定标准 在患者用药治疗后行宫颈脱落细胞检测，当RLU/CO≥33%时视为治疗有效，当HC2 HPV-DNA≤1pg/mL时则HPV感染转阴。

1.5 数据统计与软件分析 本研究所有呈现的图片制作、数据处理以及统计学分析均在RevMan5.4.1上完成，并将原文数据为二分类变量的采用比值比（odds ratio，OR)作为效应指标，若原文数据为连续性变量则采用标准差(standard deviation，SD)作为效应指标。此外，采用t检验和卡方检验分析各文献间的异质性。这其中，若I2<50%，则两组数据对比而言其异质性较小，可选固定效应模型(fixed effects，FE)将数据来源合并。若I2＞50%，则异质性较大，可选随机效应模型（random effects，RE）将数据来源合并或者选用别的方式来分析（如描述性分析）。此外，在分析过程中，若发现异质性较高源于低质量的文献，还可行敏感性分析，并剔除这些低质量文献。

2.1 文献检索结果及筛选流程 本研究初期纳入相关文献共147篇，经历逐层筛选后，只有4个RCT以及6个CCT纳入最终研究，整体筛选流程见图1。

图1 文献检索及筛选完整流程图

2.2 纳入研究的基本特征 本研究最终纳入文献[8-17]的基本信息详见表1，10个临床试验中有4个RCT以及6个CCT共包含958个病例，所有的研究地点都处于国内。

2.3 纳入研究偏倚风险评估结果 在本研究纳入文献总体质量评价中，由于研究的层次不一，因而存在着诸多偏倚的可能。所有的文献均提及随机，4篇选用随机数字表法而剩余6篇未提及随机分配方法故视为CCT，这部分研究结果可能带来一定选择偏倚风险。此外，所有研究均未提及是否对分配方案进行隐藏，故存在执行偏倚风险。同样的因所有研究未详细报道研究过程中是否有失访现象，失访偏倚风险可能性也有所增加。语言偏倚风险来源于研究地点的单一（所有研究均在国内进行）。值得肯定的是所有文献的数据是完整的，且所有纳入本研究的文献其总体质量评价均为B级，各评价细节详见表2。

表1 最终纳入文献的基本信息

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总体有效率 本研究最终纳入的所有临床试验中均报道了两组用药治疗宫颈HPV感染的总有效率。其中，统计分析表明两组间无异质性差异(P=0.66，I2=0%)，Meta分析结果揭示观察组治疗宫颈HPV感染的总有效率高于对照组[OR=6.98，95%CI(4.76，10.25)，P＜0.001]，详见图2。

2.4.2 HPV转阴率 本研究最终纳入的所有临床试验中均报道了两组用药治疗宫颈HPV感染的转阴率。其中，统计分析表明两组间存在异质性差异（P=0.04，I2=49%），故采用RE模式将数据来源合并。Meta分析结果揭示观察组治疗宫颈HPV感染的转阴率高于对照组[OR=2.43，95%CI(1.60，3.69)，P＜0.001]，详见图3。

表2 最终纳入文献的质量评价

图2 观察组VS保对照组治疗宫颈HP V感染有效率森林图

图3 观察组VS对照组治疗宫颈HP V感染转阴率森林图

2.4.3 发表偏倚 观察组和对照组治疗宫颈HPV感染的总有效率以及转阴率的漏斗图呈点状分布，且因最终纳入文献仅10篇，说明本研究存在一定程度的发表偏倚（因数量较少），详情见图4。

图4 观察组和对照组治疗宫颈HP V感染有效率及转阴率的漏斗图

2.4.4 敏感性分析与亚组分析 当对本研究所有有效率及转阴率的结果进行敏感性分析时，发现改变不同效应量并不影响最终结论（方向及显著性），因此，本研究的结果是稳定的。此外，对研究结果的有效率及转阴率行亚组分析时，交互检验的P值大于0.05，表明各亚组间的差异无统计学意义，且不影响结论方向。

2.4.5 安全性评价 在对本研究所有纳入的文献进行安全性评价时，提及不良反应的有3篇（差异无有统计学意义），且所有研究对象均未出现明显不良反应。有2篇文献报道观察组患者出现皮疹、腰腹酸痛、阴道出血、阴道灼烧感等临床症状，还有2篇文献的对照组患者也出现类似症状的报道。

3.1 纳入文献的特征与质量分析 本研究共纳入10篇文献（4篇RCT、6篇CCT，共958例患者），研究对象中无失访病例报道。其中观察组（保妇康栓和干扰素α2b联合治疗组）479例，对照组（保妇康栓单药治疗组）479例。所有纳入本研究的文献均属于开放性研究，并对所有纳入研究的文献进行了偏倚评价，Jadad评分表明所有文献质量评价等级均为B，但其中4篇RCT的质量评价高于剩余的6篇CCT，且研究结论的方向不受文献中隐藏盲法方式的影响。此外，对所有纳入研究的文献其研究对象的结局指标以及用药之间存在的差异进行亚组分析，发现亦不影响最终结论和方向。在本研究中，两组观察对象的总有效率无异质性，故最终结论可信，即观察组针对宫颈HPV的治疗的总有效率优于对照组。此外，两组观察对象治疗HPV感染的转阴率存在一定异质性，在进行敏感性分析后，发现转阴率的异质性源于1篇文献。在重新阅读该文献并舍弃后再次进行分析，发现合并效应量的改变并不明显，证明该文献对整体结论的发表偏倚风险影响不大，结果比较稳健。

3.2 临床用药 宫颈HPV感染患者在治疗过程中承受着巨大痛苦，且在宿主与HPV相互作用的研究结果中并未明显受益。HPV感染会导致绝大多数宫颈癌，但单是HPV感染不足以导致恶性肿瘤发展数十年，还有其他诸多因素如逃避机体免疫监视等[18]。

保妇康栓与干扰素α2b治疗对比表明，保妇康栓具有较高的HPV阴性率和CINI逆转率，这与我们先前的研究结论相似[19-20]。此外，在其他关于宫颈HPV感染治疗的研究中，还叠加益生菌治疗的效果分析[21-22]。但考虑到国内整体用药情况，应用益生菌治疗的方式还未形成共识，且在临床上并未大规模推广，因而本研究基于国内普遍用药情况而提出设想，并证实当保妇康栓与干扰素α2b联合用药后，治疗效果优于保妇康栓单药治疗。进而也侧面证实了，保妇康栓和干扰素α2b这两种药物均在治疗HPV感染过程中发挥出积极的治疗效果，并具有叠加效应，从而改善HPV感染情况。保妇康栓作为外用的代表性药物之一，莪术油、冰片是保妇康栓的主要成分。以黄芩、苦参、儿茶、冰片为成分的止米灵与干扰素联合治疗HPV感染的有效率达90%以上[23]。经妇科检查和液基细胞学评价试验，保妇康栓对宫颈HPV感染的治愈率和有效性较高，用药3个月后，HPV阴性率为38%[19]。当前关于外用中药影响宫颈HPV感染的证据也越来越多。经临床试验证实，在HPV感染和CIN病变患者宫颈表面三天外用雄黄1克，HPV阴性率可达53%，CIN逆转率可达50%[24]。此外，有报道白芨苓由白花蛇舌草、板蓝叶、蛇床子、枸杞子等组成，具有抑制癌细胞增殖和破坏CIN I/II型患者HPV病原体的细胞毒性作用[25]。紫白凝胶的有效成分为紫草、姜黄、黄柏、金银花、苦参，可降低宫颈感染患者的病毒载量，有效缓解症状，改善细胞学和病理结果[26]。疣毒静也是尖锐湿疣的治疗选择，油毒静的有效成分有:布鲁子、莪术、紫草等，在疣毒静对生殖器病变的体外治疗实验中，证实了其对HPV-DNA扩增具有抑制作用[27]。

当前，各种内服药和外服药的组合聚焦于局部病变和全身，并已被广泛用于治疗HPV感染。现代中医药理学已经证明了这些草药的力量。如板蓝叶、马齿苋等草药对人体有清热解湿的功效，还有香附等草药具有活血化瘀的功能，孔茶能够去除肿块和疣，黄芪、白术、茯苓可对脾以及胃具有保健功能，何首乌、地黄对肝肾都有诸多好处。从症状体征来看，与单纯外用中药或干扰素α2b相比，口服汤剂和外用散联合使用的临床效果更好，符合病毒载量的下降[28]。此外，中药传统配方中用茯苓、青花薯蓣等配白藜芦醇并和藿香、白皮一起煎服可以治疗生殖器瘙痒，与保妇康栓配伍对宫颈炎的治疗有明显改善作用[29]。

3.3 本研究的局限性和未来临床研究的方向 不可否认，本研究不可避免地存在着一定局限性，首先纳入本研究文献的数量以及质量相对不高，其次纳入本研究文献的地域仅限于中国国内，且因不同文献研究的观察结局和检验标准不同，故本研究选定的观测指标受到一定限制，最后由于纳入本研究文献的质量良莠不齐，因而本研究存在多种偏倚的可能性。

本研究旨在对传统中药保妇康栓和干扰素α2b联合治疗与保妇康栓单药对宫颈HPV感染的治疗效果的差异性给出系统性评价，为临床医生带来新的治疗决策。随着癌症干预的新概念和新技术的出现，精确预防、诊断和治疗宫颈癌不仅是必要的，而且是现在需要的[30]。临床医生将医疗资源更多地集中在疾病真正进展的高危患者身上，大大减轻未来子宫颈筛查项目和HPV疫苗接种项目的心理和经济负担[31]。在临床用药的选择上，中药通过调节细胞凋亡、病毒基因表达、细胞信号转导途径和机体免疫功能，提高了宫颈癌和尖锐湿疣治疗的临床指标，也为HPV感染患者带来新的选择。当前，在治疗HPV感染的过程中，出现大量关于中药或中药制剂发挥积极作用的临床实验和专利报道，如片仔癀、加味消毒饮、调免消癥汤、派特灵等[32-35]。然而，这些药物的具体作用机制需要进行深入的研究，其抗病毒效果也需要更广泛的临床实验才能够被证实。因而未来临床研究的方向，应当加强对这些药物中发挥主体作用的分子进行分析提纯，并对这些分子在人体中对HPV抗病毒的作用机理和代谢方式进行深入研究。

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